综述：铁死亡在透明细胞肾细胞癌治疗中的机制及重要性

《Experimental and Molecular Pathology》：Mechanism and importance of ferroptosis in clear cell renal cell carcinoma treatment

本文系统综述了铁死亡（ferroptosis）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的关键作用，重点探讨了其铁依赖性和脂质过氧化核心机制、与VHL/HIF通路、ACSL家族、系统xc-/GSH/GPX4轴等关键信号通路的关联，以及通过靶向治疗、免疫治疗和中药（TCM）等策略诱导铁死亡的治疗潜力，为克服ccRCC治疗耐药提供了新视角。

　　

1. 引言

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见且最具侵袭性的亚型，其显著特征包括Von Hippel-Lindau（VHL）基因突变、脂质代谢异常和大量脂滴积聚。由于缺乏早期诊断标志物和对常规治疗的耐药性，ccRCC的治疗面临巨大挑战。铁死亡是一种新发现的铁依赖性调节性细胞死亡方式，其核心特征是毒性脂质过氧化物的积累。研究表明，ccRCC细胞对铁死亡具有敏感性，这为开发新的治疗策略提供了契机。本综述旨在梳理铁死亡的分子机制，总结其在ccRCC中的研究证据，并探讨其治疗潜力。

2. 铁死亡机制

铁死亡是由铁催化的脂质过氧化驱动。其核心调控通路包括系统xc^-/谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴。系统xc^-由SLC7A11和SLC3A2组成，负责胱氨酸摄取，进而合成GSH。GPX4则利用GSH将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而抑制铁死亡。诱导剂如erastin（抑制系统xc^-）或RSL3（抑制GPX4）可触发铁死亡。

另一条重要抑制通路是铁死亡抑制蛋白1（FSP1）-辅酶Q₁₀（CoQ₁₀）-NAD(P)H轴，FSP1将CoQ₁₀还原为CoQ₁₀H₂，后者可清除脂质活性氧（ROS）。此外，长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）通过促进多不饱和脂肪酸（PUFAs）整合到细胞膜并使其易于氧化，从而促进铁死亡。而ACSL3则通过催化单不饱和脂肪酸（MUFAs）的酯化来抑制铁死亡。肿瘤抑制蛋白p53可通过下调SLC7A11诱导铁死亡，但其作用具有情境依赖性。线粒体在铁死亡中也发挥作用，例如电压依赖性阴离子通道（VDAC）的开放可导致线粒体ROS积累。

3. ccRCC中观察到的铁死亡

ccRCC的代谢异常导致活性氧（ROS）积累，为铁死亡的发生创造了条件。多项研究揭示了ccRCC中调控铁死亡的关键基因和通路。

3.1. VHL/HIF通路

VHL突变导致缺氧诱导因子（HIF1α/HIF2α）激活，促进肿瘤进展。脂质运载蛋白2（LCN2）在VHL突变的ccRCC中过表达，引起铁超载并下调GPX4，诱导铁死亡。另一方面，铁硫簇组装蛋白2（ISCA2）的表达与VHL相关，其抑制会降低HIF2α表达，引发铁饥饿反应和铁超载，最终导致铁死亡。O-GlcNAc转移酶（OGT）通过OGT/HIF2α轴使ccRCC细胞对erastin诱导的铁死亡敏感。

3.2. ACSL通路

ACSL家族成员在ccRCC中铁死亡调控中扮演不同角色。ACSL1低表达与较差的总体生存率相关，并显示出较低的铁死亡信号。ACSL3在ccRCC中促进脂滴积累和肿瘤进展，但其抑制反而降低了细胞对铁死亡的敏感性，表明其作用的复杂性。ACSL4是经典的铁死亡促进因子，GA结合蛋白转录因子亚基α（GABPA）可通过结合ACSL4启动子区域上调其表达，从而诱导ccRCC铁死亡。

3.3. Hippo-YAP1

烯醇化酶2（ENO2）在ccRCC中上调，其表达干扰可通过抑制Hippo-Yes相关蛋白1（YAP1）信号通路、影响线粒体功能和糖酵解来促进铁死亡。

3.4. HO-1通路

天然黄酮类化合物木犀草素（Lut）可通过上调血红素加氧酶-1（HO-1）表达，促进血红素降解和游离铁积累，耗尽GSH，从而诱导铁死亡。

3.5. ATF3通路

卵巢肿瘤家族去泛素化酶4（OTUD4）在ccRCC中下调，其过表达可通过与RNA结合蛋白47（RBM47）相互作用，增强激活转录因子3（ATF3）的mRNA稳定性。ATF3可抑制SLC7A11转录，减少GSH合成，促进铁死亡。

3.6. 系统xc^-/GSH/GPX4通路

Krüppel样因子2（KLF2）可通过转录抑制GPX4诱导铁死亡。Krüppel样因子11（KLF11）则通过上调核受体辅激活因子4（NCOA4）的表达，影响GPX4、系统xc^-和铁蛋白的表达，促进铁死亡。MIT结构域包含蛋白1（MITD1）通过下调转录共激活因子与PDZ结合基序（TAZ），进而抑制SLC7A11表达，诱导铁死亡。Tribbles假激酶3（TRIB3）的敲低可在舒尼替尼存在下降低GPX4和SLC7A11表达，诱导铁死亡。此外，苹果酸脱氢酶2（MDH2）可通过与FSP1结合并抑制其活性，增加脂质ROS，从而激活铁死亡。

4. ccRCC代谢对铁死亡的影响

ccRCC的代谢重编程深刻影响其对铁死亡的敏感性。

4.1. 脂肪酸代谢

ccRCC中脂滴的大量积聚是其标志性特征。脂滴既为肿瘤生长提供能量和膜合成原料，也可能因过量ROS积累而诱发铁死亡。脂质代谢关键酶如LPCAT3的上调与肿瘤进展相关。脂肪因子Chemerin（RARRES2）可通过激活HIF2α维持脂肪酸水平并抑制铁死亡。

4.2. 谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢

ccRCC高度依赖谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺为GSH合成提供前体。ccRCC中GSH水平升高，GPX4抑制剂RSL3能有效抑制细胞增殖，提示靶向GSH/GPX4轴是诱导铁死亡的有效策略。

4.3. ccRCC中的葡萄糖代谢

ccRCC表现出瓦博格效应，即糖酵解增强。葡萄糖剥夺可抑制铁死亡，而HIF1α激活葡萄糖转运蛋白（GLUT）表达以增加葡萄糖摄取，既能促进增殖，也能使细胞对铁死亡敏感。

5. ccRCC中的表观遗传修饰及其与铁死亡的关系

表观遗传改变，如组蛋白修饰，在ccRCC的发生发展中起关键作用。组蛋白甲基转移酶SUV39H1在ccRCC中上调，其敲低可导致二肽基肽酶-4（DPP4）表达上调，进而通过积累铁和脂质过氧化诱导铁死亡。SET结构域包含蛋白2（SETD2）在ccRCC中常发生突变或低表达，其缺失可通过抑制铁螯合酶（FECH）的转录，增加细胞内游离铁水平和脂质过氧化，从而促进铁死亡。

6. 铁死亡用于ccRCC治疗

诱导铁死亡为ccRCC治疗提供了新的组合策略。

6.1. 靶向治疗

铁死亡诱导剂可与靶向药物联用。例如，RSL3或erastin可增强ccRCC对mTOR抑制剂依维莫司的敏感性。索拉非尼可上调固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）导致MUFAs积累和铁死亡抵抗，但沙利霉素可通过抑制激活转录因子4（ATF4）逆转此效应，恢复铁死亡敏感性。

6.2. 免疫治疗

铁死亡与免疫治疗存在协同作用。CD8⁺ T细胞产生的干扰素γ（IFNγ）可下调SLC7A11表达，诱导铁死亡，并增强放疗敏感性。NCOA4介导的铁蛋白降解（铁蛋白自噬）对于维持有效的IFNγ信号和免疫细胞浸润至关重要。

6.3. 其他药物疗法

中药（TCM）成分显示出诱导铁死亡的潜力。例如，从金石斛提取的Moscatilin可通过抑制JAK-STAT信号通路下调SLC7A11表达，诱导铁死亡。姜黄素可通过上调ADAMTS18基因表达，逆转ccRCC对舒尼替尼的耐药性，并诱导铁死亡。

7. 结论与展望

铁死亡作为一种新兴的细胞死亡方式，在克服ccRCC治疗耐药方面展现出巨大潜力。针对ccRCC特有的代谢异常（如VHL/HIF通路、脂质代谢重编程）和表观遗传改变，开发能够特异性诱导铁死亡的策略，或将其与现有靶向治疗、免疫治疗及中药相结合，是未来研究的重要方向。深入理解铁死亡在ccRCC肿瘤微环境中的复杂调控网络，将有助于开发出更有效、更个性化的治疗方案，最终改善ccRCC患者的预后。