来自老年小鼠的脑源性外泌体通过激活神经元中的Tnfrsf25蛋白，加速了反复发生的轻度创伤性脑损伤所导致的认知功能衰退

《Experimental Gerontology》：Brain-derived exosomes from aged mice accelerate cognitive decline in repeated mild traumatic brain injury by activating neuronal Tnfrsf25

本研究探讨老年小鼠脑源性外泌体（A-Exo）加剧反复轻微脑外伤（rm-TBI）后认知衰退的机制。通过蛋白组学分析发现A-Exo富含Tnfrsf21，与神经元死亡通路相关。实验证实A-Exo通过上调Tnfrsf25表达引发海马神经元凋亡，并成功筛选出抑制Tnfrsf25的药物（如desoxycortone和propantheline），为年龄相关神经创伤治疗提供新策略。

　　

刘雅茹|刘珊|严波|尹振宇|廖盼|王艳|戴莉|韩兆丽|张诗双|葛新同|王璐|陈芳莲|雷平

天津医科大学总医院老年医学科，中国天津市鞍山路154号，300052

摘要

衰老会增加重复性轻度脑损伤（rm-TBI）后认知功能下降的风险，但年龄相关因素与神经退行性变之间的机制仍不甚明了。本研究探讨了来自老年小鼠的脑源性外泌体（A-Exo）如何加重rm-TBI的后果。在鼠模型中，与来自年轻小鼠的脑源性外泌体（Y-Exo）或对照组相比，鼻内给予A-Exo显著加剧了空间记忆缺陷和海马区神经元凋亡。蛋白质组学分析显示，老年小鼠的脑源性外泌体中Tnfrsf21蛋白富集，并且这些外泌体与神经元死亡途径密切相关。进一步的研究表明，A-Exo能够上调神经元中肿瘤坏死因子受体超家族成员25（Tnfrsf25）的表达。敲低Tnfrsf25可逆转A-Exo诱导的神经元凋亡，从而证实了其作用机制。分子对接实验发现脱氧皮质酮和普鲁潘噻林是有效的Tnfrsf25抑制剂，它们能够恢复经A-Exo处理的细胞中的神经元活力。这些发现表明，老年小鼠的外泌体是导致TBI后神经退行性变的重要因素，并提示Tnfrsf25是神经元损伤的关键介质。针对Tnfrsf25的再利用药物为因年龄因素加重的神经创伤提供了新的治疗策略。本研究通过阐明年龄依赖性的外泌体机制并确定可操作的分子靶点，填补了理解rm-TBI相关认知功能下降的关键空白。