综述：mTORC1信号与铁稳态在肌肉萎缩中的相互作用

《Free Radical Biology and Medicine》：Interplay Between mTORC1 Signaling and Iron Homeostasis in Muscle Atrophy

本综述深入探讨了mTORC1信号通路与铁代谢在肌肉萎缩中的相互作用，揭示了mTORC1通过调控铁转运、铁蛋白自噬（ferritinophagy）及自噬-溶酶体系统影响铁稳态的新机制，为癌症恶病质、肌少症等肌肉疾病的治疗提供了新的靶点（如UPS、ROS、TfR1）。

　　

Interplay Between mTORC1 Signaling and Iron Homeostasis in Muscle Atrophy

Introduction

骨骼肌是人体最大的器官，占总体重的40%以上，不仅负责姿势维持和运动，还在能量消耗和代谢等细胞功能中扮演关键角色。维持肌肉质量和功能对于生活质量和长寿至关重要，这依赖于蛋白质合成与降解之间的动态平衡。当平衡倾向于蛋白质降解增强时，就会发生肌肉萎缩，导致肌肉尺寸、质量和功能下降。多种病理生理条件（如衰老、肌肉废用、营养不良、基因突变和慢性疾病）通过激活泛素蛋白酶体系统（UPS）、自噬和线粒体自噬（mitophagy）等多种分子系统来加速肌肉萎缩。

在代谢元素中，铁近年来已成为肌肉健康与疾病的关键贡献者。铁对于像骨骼肌这样富含线粒体的组织是不可或缺的，它支持能量生产。铁不仅是线粒体电子传递链所必需的铁硫簇生物合成和组装所必需的，也是血红蛋白和肌红蛋白（负责氧气运输和储存的关键成分）合成所必需的。因此，细胞内铁水平必须受到严格调控以维持肌肉稳态。例如，铁缺乏会导致贫血，并且在癌症诱导的肌肉消耗（即恶病质）患者中也观察到铁缺乏。相反，铁过载通过芬顿反应促进活性氧（ROS）的产生，导致铁依赖性细胞死亡，即铁死亡（ferroptosis）。肌肉铁水平升高在肌少症和杜氏肌营养不良症中均有报道，凸显了铁过载对骨骼肌的病理生理学影响。

mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) 是核糖体生物合成、mRNA翻译、自噬和线粒体功能的关键调节因子。在骨骼肌中，它调控生长、蛋白质周转和营养感应。最近研究表明，mTORC1参与调节铁代谢。例如，它直接和间接地调节介导细胞铁摄取的转铁蛋白受体1（TfR1）的表达。此外，mTORC1已被证明影响铁蛋白自噬（ferritinophagy），即铁储存蛋白铁蛋白的选择性自噬降解，从而调节细胞内铁的可用性。这些发现表明，mTORC1在协调铁代谢与肌肉稳态方面发挥着重要作用。鉴于对肌肉萎缩、铁代谢和mTORC1信号之间如何相互作用的了解有限，本综述总结了最新发现，并讨论了它们在肌肉消耗性疾病中的生理和药理学意义。

Iron imbalance in skeletal muscle

铁代谢在骨骼肌中起着基础性作用，既支持高效的能量生产，也确保充足的氧气储存和运输。骨骼肌含有约10-15%的全身总铁，反映了其对铁依赖性蛋白质的巨大需求。在线粒体内，铁被整合到驱动氧化磷酸化的基本组分和酶中，包括含血红素的蛋白质（如细胞色素、血红蛋白和肌红蛋白）以及铁硫蛋白。铁稳态的破坏，无论是缺乏还是过载，都会对骨骼肌产生有害影响。铁缺乏会损害线粒体呼吸和ATP生产，导致疲劳和无力，这是肌肉萎缩的共同特征。相反，铁过载会催化有害的ROS形成，导致氧化损伤、线粒体功能障碍和细胞死亡途径的激活，最终加剧肌肉损失。

The mTORC1 and muscle atrophy

mTOR是一种在维持细胞稳态中具有多种作用的蛋白激酶，包括调节细胞生长、代谢、增殖和营养感应。作为营养传感器，mTOR在营养丰富的条件下促进合成代谢过程，而在饥饿条件下使细胞停滞在细胞周期的G1期。mTORC1的抑制会减少下游靶点的磷酸化，如核糖体蛋白S6激酶β1（p70S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1），从而抑制蛋白质合成并可能激活分解代谢过程。在肌肉萎缩的背景下，mTORC1信号通路的失调是常见的。虽然mTORC1的持续激活通常与肌肉生长有关，但其活性受到抑制或异常调节也与某些形式的肌肉消耗有关。mTORC1通过调节UPS、自噬和线粒体自噬在控制蛋白质降解中发挥核心作用。例如，mTORC1抑制可以激活自噬，这是细胞内成分循环利用的重要过程，但过度自噬可能导致过度分解代谢和肌肉纤维降解。

Crosstalk between iron, mTORC1, and muscle atrophy

在选择性自噬形式中，铁蛋白的自噬降解（铁蛋白自噬）通过从储存中释放铁，在维持细胞铁稳态中起着至关重要的作用。这个过程与铁蛋白合成一起受到严格调控，以确保足够的铁可用性，同时防止可能引发氧化应激的铁过量积累。铁蛋白水平受铁调节蛋白（IRP）/铁反应元件（IRE）系统介导的合成与铁蛋白自噬介导的降解之间的平衡调节。新兴证据表明，mTORC1信号通路是铁蛋白自噬的关键调节因子。mTORC1的抑制可以激活铁蛋白自噬，导致铁蛋白降解和细胞内铁池的释放。这种机制在铁缺乏条件下可能是有益的，但在铁过载或肌肉萎缩背景下可能有害，可能导致氧化应激增强。此外，mTORC1还调节其他铁相关蛋白，如二价金属转运蛋白1（DMT1）和铁转运蛋白（ferroportin），进一步将铁代谢与肌肉稳态联系起来。mTORC1、铁失衡和蛋白质降解系统（如UPS和线粒体自噬）之间的相互作用在肌肉疾病如癌症恶病质和肌少症中变得明显，其中铁代谢紊乱和mTORC1信号失调共同加剧肌肉损失。

Future Direction

尽管mTORC1的作用已在肌肉萎缩和铁代谢的背景下被广泛研究，但其在骨骼肌疾病中对这两个过程的综合影响仍不清楚。先前的研究主要集中于mTORC1在蛋白质合成和降解中的作用，而其参与铁代谢的机制仍知之甚少。新兴证据揭示，mTORC1调节铁转运蛋白、通过铁蛋白自噬的铁蛋白周转以及自噬-溶酶体系统，所有这些都可能影响肌肉中的铁稳态。未来的研究需要阐明mTORC1在肌肉特异性铁调节中的精确分子机制，并探索靶向mTORC1-铁轴是否可以为治疗与铁稳态破坏和mTORC1信号受损相关的肌肉疾病提供新的治疗策略。

Conclusion

mTORC1是肌肉稳态的核心调节因子，传统上以其在蛋白质合成、自噬和营养感应中的作用而闻名。新兴证据也指出其参与铁代谢，尽管这在骨骼肌中很大程度上仍未得到探索。值得注意的是，铁缺乏和铁过载都会损害肌肉健康，并且mTORC1已被涉及调节铁稳态的关键途径，如铁蛋白自噬、自噬、线粒体自噬和潜在的铁死亡。mTORC1信号与铁代谢之间的相互作用为理解肌肉萎缩的分子机制提供了新的视角。针对mTORC1-铁串扰的干预措施可能为治疗与铁失衡相关的肌肉疾病（如癌症恶病质、肌少症和杜氏肌营养不良症）提供有希望的治疗途径。需要进一步的研究来充分阐明这些复杂相互作用的细节，并为开发有效的治疗方法铺平道路。