心脏手术中输注经病原体清除处理的Amustaline/谷胱甘肽红细胞：一项随机三期临床试验

《Anesthesiology》：Transfusion of Amustaline/Glutathione Pathogen-reduced Red Blood Cells in Cardiac Surgery: A Randomized Phase 3 Clinical Trial

急性肾损伤；病原体灭活红细胞；非劣效性试验；心脏手术；安全性。

　　在现代医学中，输血是挽救生命和改善患者预后的重要手段。然而，传统输血方式仍存在一定的风险，包括输血传播感染和输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD）。这些风险虽然发生率较低，但对某些特定患者群体仍具有重要意义。因此，开发一种能有效减少这些风险的新技术成为医学界关注的焦点。近年来，病原体灭活技术（Pathogen Reduction Technology, PRT）逐渐受到重视，它通过化学或物理方法破坏血液制品中的病原体，从而降低感染风险。本文讨论的ReCePI（Red Cell Pathogen Inactivation）试验，评估了病原体灭活红细胞在急性手术失血患者中的应用效果，旨在验证其与传统红细胞输血在临床效果上的非劣效性。

ReCePI试验是一项多中心、双盲、非劣效性临床试验，纳入了接受复杂心脏或胸主动脉手术的患者，这些患者因手术失血风险较高而需要输血。试验中，患者被随机分配接受病原体灭活红细胞或传统红细胞输注。试验的主要终点是术后48小时内急性肾损伤（AKI）的发生率，其定义为血清肌酐水平从基线增加至少0.3 mg/dl。非劣效性判断标准为，若治疗差异的95%置信区间（CI）的上限低于传统红细胞组发生率的50%，则认为病原体灭活红细胞与传统红细胞输注具有非劣效性。此外，还评估了7天内AKI的发生率，以及28天和75天内的不良事件和治疗引发的红细胞抗体反应。

试验共纳入636名患者，其中581名被随机分配，最终有321名接受了研究用红细胞输注。两组患者的基线特征相似，包括年龄、性别、种族、体重、血红蛋白水平和手术类型。在术后3天，两组患者的血红蛋白最低值分别为8.6 g/dl和8.4 g/dl，差异不显著。在术后48小时内，病原体灭活红细胞组有29.3%的患者发生AKI，传统红细胞组为28.0%。尽管两组的AKI发生率相近，但病原体灭活红细胞组中AKI III期的比例略高（9.4% vs. 4.3%），但该差异未达到统计学显著水平。此外，病原体灭活红细胞组中有5名（3.1%）患者出现了特定的低滴度抗体，但均未观察到溶血等临床显著的不良反应。

病原体灭活红细胞的制造过程涉及使用一种名为amustaline/glutathione的化学处理方式，该方法能够有效灭活多种病原体，包括病毒、细菌、原生动物和白细胞。该处理过程的毒理学、致突变性和致癌性研究均显示其安全性较高。然而，由于缺乏针对红细胞的明确临床终点，研究团队选择了AKI作为替代指标，以评估红细胞输注对患者术后结局的影响。AKI不仅与死亡率和术后30天内需要肾脏替代治疗（RRT）密切相关，还能够反映红细胞输注对器官功能的潜在影响。在排除了非研究用红细胞输注后，病原体灭活红细胞组和传统红细胞组的AKI发生率分别为24.0%和26.8%，仍然显示非劣效性。

试验中还发现，病原体灭活红细胞组的总体红细胞输注量低于传统红细胞组，尤其是在术后48小时内。病原体灭活红细胞的血红蛋白含量较低，这可能是导致其输注量减少的原因之一。然而，在7天的输注周期内，两组的红细胞输注量差异并不显著。此外，病原体灭活红细胞组的血浆输注量较少，但血小板和冷沉淀的使用情况与传统红细胞组相似。这些发现表明，病原体灭活红细胞在维持血液成分平衡方面表现良好，但可能需要调整输注策略以确保足够的血液支持。

在安全性方面，试验发现病原体灭活红细胞组的不良事件发生率与传统红细胞组相近，且未观察到显著的临床溶血反应。尽管部分患者出现了特定的抗体反应，但这些抗体的滴度较低，且未导致任何临床症状。这表明，病原体灭活红细胞的使用虽然可能引发免疫反应，但其风险相对较低，并且这些反应通常不具有临床意义。此外，研究团队还对所有不良事件进行了详细的评估，包括血清肌酐水平变化、感染、中风、心肌梗死、心律失常、血栓事件、癫痫/意识障碍等，结果均未发现显著差异。

ReCePI试验的另一个重要发现是，病原体灭活红细胞的使用并未显著影响患者的术后恢复。尽管在某些情况下，病原体灭活红细胞组的AKI III期发生率略高，但该差异未达到统计学显著性。这可能与患者个体差异、手术复杂性以及术后管理策略有关。此外，试验还发现，尽管病原体灭活红细胞的储存时间较长，但其输注后仍能维持较好的血液功能。这表明，病原体灭活红细胞在临床应用中具有良好的稳定性和安全性。

从长远来看，病原体灭活红细胞技术的应用具有重要的临床意义。它不仅能够有效降低输血相关感染的风险，还可能减少对供体血液的依赖，提高血液供应的可持续性。然而，该技术的推广仍需进一步研究，特别是在大规模临床试验中，以验证其在不同患者群体中的效果和安全性。此外，病原体灭活红细胞的使用可能需要对现有输血流程进行优化，以确保其在临床实践中的可行性。

ReCePI试验的局限性之一是样本量。虽然试验的样本量足以支持主要终点的非劣效性分析，但可能不足以充分评估所有次要终点和安全性指标。此外，试验过程中受到新冠疫情的影响，导致部分患者无法及时参与研究，这也可能影响了试验结果的全面性。尽管如此，试验结果仍为病原体灭活红细胞在临床中的应用提供了重要的依据。

总的来说，ReCePI试验的结果表明，病原体灭活红细胞在急性手术失血患者中的应用效果与传统红细胞输注相当，且未显著增加不良事件的发生率。这为未来推广病原体灭活红细胞技术提供了支持，同时也为减少输血相关感染风险提供了一种新的解决方案。然而，进一步的研究和临床实践仍需关注该技术在不同患者群体中的表现，以及其对长期健康影响的评估。