低温氧合机器灌注在脑死亡（DCD）肝脏移植后的长期随访：一项随机对照多中心试验的结果（DHOPE-DCD）

《Annals of Surgery》：Long-term Follow-up After Hypothermic Oxygenated Machine Perfusion in DCD Liver Transplantation: Results of a Randomized Controlled Multicenter Trial (DHOPE-DCD)

移植肝长期存活与低温氧合灌注及累积肝龄的关系研究，HOPE处理可提升老年供肝移植受者移植物存活率，机制涉及线粒体功能修复，抗衰老通路AMPK/SIRT1/mTOR激活。

　　在当今医学领域，随着人口老龄化的加剧，器官移植的需求持续上升，而可供移植的器官数量却未能同步增长，这使得器官短缺问题日益严重。尤其在欧洲，由于受体群体的老化，越来越多的移植手术开始使用来自高龄供体的肝脏，这引发了对供体年龄与移植物长期存活率之间关系的广泛关注。传统观念认为，供体年龄越大，其供体肝脏的生存能力越差，从而影响患者的长期预后。然而，近年来的研究表明，通过特定的器官保存技术，如低温氧合灌注（Hypothermic Oxygenated Perfusion, HOPE），可能能够改善高龄供体肝脏的使用效果，从而提升移植成功率和患者生存质量。

本研究通过回顾性分析欧洲多中心HOPE-REAL研究的数据，探讨了HOPE处理对供体肝脏老化过程的影响，特别是在肝脏移植后移植物的长期存活方面。研究发现，尽管HOPE处理的肝脏供体年龄和受体年龄均较高，但其整体存活率显著优于未进行灌注处理的肝脏。这种现象表明，HOPE不仅能够改善器官保存质量，还可能在一定程度上延缓肝脏的老化过程，从而延长其在受体体内存活的时间。这一发现为解决器官短缺问题提供了新的思路，即通过技术手段提高高龄供体肝脏的使用价值，从而扩大可移植肝脏的来源。

肝脏作为人体最大的实质性器官，具有独特的代谢和再生能力。在生理条件下，肝脏细胞（肝细胞）具有强大的再生潜力，即使在衰老过程中，其再生能力也相对保持较好。肝细胞内部含有大量线粒体，这是其能量代谢的核心，也是与衰老密切相关的重要细胞器。线粒体功能的下降被认为是衰老的标志之一，而线粒体质量控制系统的紊乱则可能导致氧化应激水平升高，进而影响细胞的正常功能。研究显示，HOPE处理能够有效改善肝脏细胞的线粒体功能，通过代谢积累的琥珀酸和NADH等物质，提升线粒体复合体I至IV的活性，并恢复细胞内的ATP储备。这些变化可能有助于维持肝脏细胞的代谢平衡，降低移植后的组织损伤，并提高肝脏的适应性。

此外，HOPE处理还能够减少肝脏在移植过程中的缺血再灌注损伤，这是器官移植过程中最常见的并发症之一。缺血再灌注损伤是指器官在被移除后处于缺血状态，随后重新灌注时引发的细胞损伤反应。这种损伤通常与氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡等机制有关。HOPE处理通过维持肝脏的低温环境和持续供氧，能够有效降低缺血再灌注损伤的发生率，从而提高移植后的肝脏功能和患者的生存率。因此，HOPE不仅改善了肝脏的保存质量，还可能在一定程度上增强了肝脏的抗衰老能力。

在本研究中，通过比较HOPE处理组与未处理组的肝脏老化指标，研究人员发现HOPE处理的肝脏具有更高的“累积肝脏年龄”，即供体年龄与受体术后存活时间的总和。这一结果表明，即使供体年龄较大，经过HOPE处理的肝脏仍能在受体体内维持更长的使用寿命。相比之下，未处理的肝脏在供体年龄和受体年龄均较高的情况下，其累积肝脏年龄显著低于HOPE处理组。这进一步支持了HOPE在改善高龄供体肝脏质量方面的有效性。

值得注意的是，尽管HOPE处理的肝脏在供体年龄和受体年龄方面存在显著差异，但经过倾向评分匹配后，这些差异被控制在可接受范围内，从而确保了研究结果的可靠性。倾向评分匹配是一种统计方法，用于减少观察性研究中的混杂因素影响，使得两组之间的比较更加公平。结果显示，即使在调整了多个关键变量后，HOPE处理的肝脏仍然表现出更高的累积肝脏年龄，说明其抗衰老效应具有一定的独立性。

此外，研究还对比了欧洲和美国的肝脏移植数据，发现欧洲使用HOPE处理的高龄供体肝脏在累积肝脏年龄方面明显优于美国未处理的肝脏。这可能与欧洲在器官保存技术上的应用更广泛有关，同时也反映出在应对器官短缺问题上，技术进步和创新手段的重要性。在欧洲，供体肝脏的中位年龄为56岁，而美国的供体肝脏中位年龄则为43岁，这表明欧洲在利用高龄供体肝脏方面更具前瞻性。然而，即便如此，欧洲的肝脏移植患者仍表现出良好的长期预后，这可能与HOPE处理技术的应用密切相关。

肝脏的老化机制复杂，涉及多个生物学过程。其中，线粒体功能的衰退被认为是衰老的关键因素之一。线粒体作为细胞的能量工厂，其功能的下降会导致细胞代谢异常，进而影响器官的整体功能。研究指出，HOPE处理能够通过改善线粒体功能，减少氧化应激和炎症反应，从而延缓肝脏的老化过程。这种效应不仅有助于提高肝脏的保存质量，还可能在一定程度上提升其在受体体内的适应能力。

尽管本研究结果令人鼓舞，但其研究设计仍存在一定的局限性。首先，由于采用的是回顾性观察性研究，因此可能存在选择偏差，即不同中心在实施HOPE处理时的条件和标准可能有所不同。其次，研究中涉及的随访时间存在差异，这可能会影响对长期存活率的准确评估。为了解决这些问题，研究人员采用了多种统计方法，包括倾向评分匹配和多变量分析，以尽可能减少偏倚并提高结果的可信度。

总的来说，本研究为高龄供体肝脏的使用提供了新的证据支持。通过HOPE处理，这些肝脏不仅能够维持更长的存活时间，还能显著改善移植后的功能和预后。这不仅有助于缓解器官短缺问题，还可能为未来器官移植策略的优化提供理论依据。未来的研究可以进一步探讨HOPE处理的具体机制，以及其在不同器官移植中的应用潜力。此外，随着技术的不断进步，如何在临床实践中更广泛地推广HOPE处理，以提高器官利用率和患者生存率，将成为医学界关注的重点。