外显子组测序十年再分析：种族、民族与祖源群体的公平性差异研究

《Genes & Diseases》：Ten years of exome sequencing and reanalysis among racial, ethnic, and ancestral groups: The importance of equitable reanalysis access

本研究针对种族、民族和祖源（REA）群体在外显子组测序（ES）再分析获取中的不平等问题，通过对10,416例临床ES病例的回顾性分析发现，非白人群体获得医生发起再分析的机会显著较低。研究证实实验室主动发起的再分析能将总体诊断率从21.4%提升至25.5%，且再分类率在REA群体间无显著差异，为促进基因检测公平性提供了重要依据。

　　

在基因组医学快速发展的今天，外显子组测序（Exome Sequencing，ES）已成为临床诊断的重要工具。然而，基因检测领域长期存在一个不容忽视的问题：种族、民族和祖源（Race, Ethnicity, and Ancestry，REA）差异对检测效果产生了显著影响。历史数据显示，基因组研究数据库主要被欧洲裔个体主导，这直接导致 underrepresented（代表性不足）的REA群体面临诊断率降低、不确定性变异（Variants of Uncertain Significance，VUS）增多等问题。更令人担忧的是，这些群体往往同时面临医疗资源获取的结构性障碍，进一步加剧了健康不平等。

ES作为一种独特的基因检测方法，其数据能够随着新知识的积累而重新分析，变异分类也可能随时间更新。但再分析的机会是否对所有群体平等？为了回答这个问题，Ambry Genetics公司的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，系统评估了十年间ES再分析在不同REA群体中的实施情况与效果。该研究最终发表于《Genes》期刊，为促进基因检测公平性提供了重要证据。

研究团队主要采用了临床外显子组测序技术和多因素逻辑回归统计分析方法。他们对2011年至2021年间在Ambry Genetics进行临床ES检测的10,416例病例进行了分析，涵盖了截至2023年的所有再分析事件。患者信息来自检测申请单，包括年龄、性别、REA身份和临床指征等数据。REA群体分类基于美国常用的人口统计类别，最终形成了12个REA组别进行比对分析。

结果

外显子组测序结果比较

研究发现，再分析使总体诊断率从21.4%提升至25.5%，所有REA群体都从中受益。与白人群体相比，亚洲裔群体在再分析前后均显示出显著更高的阳性结果率（原始报告27% vs 20%，P=0.0001；当前报告32% vs 24%，P=0.0007）。西班牙裔和拉丁裔群体原始阳性结果率较高（24% vs 20%，P=0.017），但再分析后差异不再显著。中东裔群体的不确定结果率在原始报告和当前报告中均显著较高（22% vs 16%，P=0.004；21% vs 15%，P=0.007）。

再分析与重分类率

在整个队列中，23%（2418/10,416）的患者接受了至少一次再分析。非裔美国人/黑人群体（17% vs 25%，P=2.8E-07）、西班牙裔/拉丁裔群体（22% vs 25%，P=0.0001）和亚洲裔群体（21% vs 25%，P=0.048）的再分析率显著低于白人群体。然而，对于接受再分析的患者，各REA群体间的重分类率无显著差异，总体重分类率为37%。

再分析启动者分析

研究期间共发生2778次再分析事件，其中74%由医生启动，24%由实验室主动启动，2%由家庭研究启动。非裔美国人/黑人群体（68% vs 75%，P=2.8E-07）、西班牙裔/拉丁裔群体（74% vs 75%，P=0.0022）和亚洲裔群体（68% vs 75%，P=0.033）的医生启动再分析率显著较低。而实验室启动的再分析率在各REA群体间无显著差异。

讨论与结论

本研究揭示了ES再分析获取中存在的不平等现象：尽管重分类率在REA群体间无差异，但某些 minority（少数群体）获得医生启动再分析的机会显著较少。这种差异可能与患者随访障碍、医生偏见等系统性因素有关。

值得注意的是，实验室主动发起的再分析程序显示出了促进公平的潜力。与依赖医生启动的模式相比，实验室主动再分析不受临床随访差异的影响，能够更公平地为所有患者提供重分类机会。研究建议基因检测实验室采纳主动再分析策略，以减少再分析获取障碍，提高ES诊断效用的公平性。

这项研究的重要意义在于首次系统证实了ES再分析获取中的REA差异，并提出了实验室主动再分析这一可行的解决方案。随着精准医学的发展，确保所有人群都能平等受益于基因技术进步已成为当务之急。该研究为促进基因组医学的公平性和包容性提供了重要实践方向。