通过基因手段模拟的降脂药物靶点的抑制作用与腰痛风险：一项孟德尔随机化研究

《Healthcare and Rehabilitation》：Genetically proxied inhibition of lipid-lowering drug targets and risk of low back pain: A Mendelian randomization study

低背痛（LBP）与脂代谢通路的关系存在混杂因素，本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，通过遗传工具变量评估HMGCR（他汀靶点）、PCSK9（Alirocumab靶点）和NPC1L1（Ezetimibe靶点）抑制对LBP风险的因果影响。结果显示：HMGCR和NPC1L1抑制与LBP无显著关联（IVW OR=1.03、0.98，P>0.05），PCSK9抑制显示弱保护效应（IVW OR=0.86，95%CI 0.74-1.00，P=0.05）。研究验证了PCSK9与LBP炎症机制的可能关联，但需更大队列数据验证。

　　低背痛（LBP）是一种常见且复杂的健康问题，影响着全球大量人群。它通常与脊柱的非特异性退行性变化有关，并且是导致残疾的主要原因之一。LBP不仅对个人生活质量造成严重影响，还带来了巨大的社会和经济负担。例如，美国每年因LBP产生的医疗支出约为1000亿美元，英国约为28亿英镑，澳大利亚则超过48亿澳元。尽管LBP的普遍性很高，但其确切的病理机制仍然不明确，这给有效的治疗策略带来了挑战。目前，虽然有一些药物被用于LBP的管理，但它们的疗效尚未得到充分验证，同时潜在的副作用也限制了其临床应用。因此，开发新的治疗手段和药物对于改善LBP的管理具有重要意义。

近年来的研究表明，动脉粥样硬化与LBP之间存在一定的联系。例如，一项系统综述发现，脊柱供血动脉的动脉粥样硬化与LBP的发生有关。此外，临床研究也表明，血脂异常可能会影响腰椎退行性病变的程度，而这是LBP的一个已知诱因。进一步的研究还指出，脂肪酸代谢紊乱可能在LBP的发病机制中扮演重要角色，特别是n-6/n-3长链多不饱和脂肪酸（PUFA）的比例升高与慢性LBP的发生率增加之间存在正相关。这些发现表明，改善动脉粥样硬化及相关血脂代谢路径可能成为缓解LBP的一种潜在治疗策略。

在这一背景下，研究者们开始关注降脂药物在LBP治疗中的潜在作用。例如，他汀类药物作为降脂治疗的标准药物，其主要作用靶点是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）。尽管他汀类药物被广泛用于治疗高胆固醇血症，但其可能的副作用，如肌肉疼痛和背痛，限制了其临床应用。然而，一项荟萃分析显示，大多数报告的肌肉症状与他汀类药物本身并无因果关系，这表明其副作用可能并非由HMGCR抑制直接引起。此外，动物实验还表明，他汀类药物可能具有一定的镇痛作用，尤其是在神经病理性疼痛的模型中。另一项回顾性队列研究也发现，更高剂量的他汀类药物可能降低脊柱退行性病变的发生率，从而对LBP起到一定的预防作用。

除了他汀类药物，一些新型的降脂药物，如PCSK9抑制剂（如alirocumab）和NPC1L1抑制剂（如ezetimibe），也因其对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢的显著影响而受到关注。这些药物在心血管疾病（如冠心病）的治疗中表现出良好的疗效，并已被广泛验证。然而，它们对LBP的具体影响尚未明确。因此，本研究采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，通过分析与HMGCR、PCSK9和NPC1L1相关的基因变异，探讨这些药物靶点是否与LBP的发生风险存在因果关联。

MR是一种利用遗传变异作为工具变量，来推断暴露因素与结局之间因果关系的统计方法。这种方法能够有效避免传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果偏倚，从而更准确地评估药物靶点对疾病的影响。本研究选取了与LDL-C代谢相关的三个关键基因：HMGCR、PCSK9和NPC1L1，并从已发表的全基因组关联研究（GWAS）数据中收集了这些基因的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。为了确保工具变量的有效性，研究者们设定了严格的筛选标准，包括与LDL-C相关的基因变异的遗传关联强度（P值<5×10??）以及与LDL-C的遗传变异之间的连锁不平衡（LD）参数（r2<0.3）。此外，通过PhenoScanner等在线平台进一步排除了与其它相关性状（如行走速度、电视观看时间、炎症等）相关的SNPs，以确保工具变量的特异性。

为了验证MR方法的有效性，本研究将冠心病（CHD）作为阳性对照。这是因为LBP与CHD之间存在一些共同的病理机制，如动脉粥样硬化、系统性炎症和血脂异常导致的组织损伤。因此，通过分析这些基因变异对CHD风险的影响，可以评估工具变量是否能够正确反映药物靶点的作用。结果显示，HMGCR抑制与CHD风险显著降低（OR=0.62, 95% CI: 0.52–0.74, P=8.29×10??），而PCSK9抑制（OR=0.44, 95% CI: 0.37–0.51, P=7.20×10?2?）和NPC1L1抑制（OR=0.46, 95% CI: 0.29–0.71, P=4.92×10??）同样显著降低了CHD的风险。这表明所选的工具变量能够有效地模拟药物靶点的作用，并为后续分析提供了可靠的基础。

在分析LBP与这些药物靶点之间的因果关系时，研究者们采用了多种MR方法，包括逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger、加权模式和简单模式。结果显示，HMGCR抑制对LBP风险没有显著影响（IVW: OR=1.03, P=0.65；加权模式: OR=1.03, P=0.44），而NPC1L1抑制也未发现显著关联（IVW: OR=0.98, P=0.78；加权模式: OR=0.98, P=0.44）。相比之下，PCSK9抑制显示出一定的保护作用（IVW: OR=0.86, 95% CI: 0.74–1.00, P=0.05；加权模式: OR=0.83, 95% CI: 0.71–0.97, P=0.03）。尽管这一结果具有一定的统计学意义，但其置信区间（CI）包含了零值，表明该关联的可靠性仍需进一步验证。

为了确保分析结果的稳健性，研究者们还进行了敏感性分析，包括异质性和水平多效性（horizontal pleiotropy）的评估。通过Cochrane的Q检验和MR-Egger回归分析，研究者们发现所有分析中未出现显著的异质性或水平多效性，进一步支持了MR方法的有效性。此外，使用MR-PRESSO测试排除了可能的异常SNPs，并通过留一法（leave-one-out）评估了单个SNP对结果的潜在影响。结果显示，无论移除哪一个SNP，主要的MR分析结果（IVW）均未发生显著变化，表明分析结果具有较高的稳定性。

尽管PCSK9抑制与LBP之间存在一定的保护作用，但其临床意义仍然有限。假设LBP在一般人群中的年发生率为15%，PCSK9抑制可能带来的绝对风险降低（ARR）仅为2.1%，对应的治疗所需人数（NNT）约为48。这一数值远高于现有LBP治疗方案的NNT，表明PCSK9抑制对LBP的预防作用可能并不显著。此外，研究者们指出，PCSK9不仅参与LDL-C的代谢调控，还可能通过促进炎症因子的分泌影响多种组织的炎症反应。因此，PCSK9抑制剂可能通过抑制神经炎症，间接影响LBP的发生和发展。然而，这一机制尚缺乏直接的实验支持，需要进一步的生物学研究和临床试验来验证。

另一方面，HMGCR抑制与LBP之间的关系则更加复杂。虽然一些观察性研究曾报告他汀类药物可能增加背痛的风险，但大规模的随机对照试验（RCT）和荟萃分析并未发现这种因果关系。本研究通过MR方法得出的结论是，HMGCR抑制本身并不增加LBP的风险（OR=1.03, P=0.65）。这表明，观察性研究中发现的他汀类药物与背痛之间的关联可能源于非特异性肌肉症状的误分类、反向因果偏倚或他汀类药物的非靶点效应（如辅酶Q10的缺乏）。因此，MR结果为HMGCR抑制与LBP之间的因果关系提供了遗传学证据，支持了观察性研究与RCT结果之间的差异可能并非由于HMGCR抑制本身，而是由于其他混杂因素。

NPC1L1抑制剂同样未显示出与LBP之间的显著关联（IVW: OR=0.98, P=0.78；加权模式: OR=0.98, P=0.44）。这可能与NPC1L1在LBP发生中的作用较小有关，或者是因为其遗传变异数量较少（仅6个SNPs被选为工具变量），导致统计功效不足。因此，未来的研究可能需要使用更大的LBP GWAS数据集来进一步验证NPC1L1抑制对LBP的影响。

本研究的局限性主要体现在几个方面。首先，所使用的遗传变异仅是药物靶点长期生物学效应的代理变量，无法反映急性或非靶点效应。因此，MR分析的结果不能完全替代临床试验数据，特别是在评估药物的安全性和有效性方面。其次，本研究主要关注药物的特定分子靶点，忽略了可能的非靶点效应，这可能影响对药物整体作用机制的理解。此外，由于研究数据主要来源于欧洲人群，因此药物靶点对LBP的影响可能在不同种族中存在差异。因此，未来的研究需要扩展到更广泛的人群，以提高结果的普遍适用性。

综上所述，本研究通过MR方法分析了HMGCR、PCSK9和NPC1L1抑制对LBP的潜在影响。结果显示，HMGCR和NPC1L1抑制与LBP风险之间没有显著的因果关联，而PCSK9抑制则显示出一定的保护作用。然而，这一保护作用的统计学意义较弱，且需要在更大的LBP GWAS数据集中进行验证。因此，尽管PCSK9抑制可能对LBP有一定的影响，但其临床价值仍需进一步的研究来确认。未来的研究应结合分子机制探索和临床试验，以更全面地评估这些药物在LBP治疗中的潜力。