西格列汀通过激活Nrf2-SLC7A11-GPX4轴抑制神经元铁死亡改善糖尿病小鼠认知功能障碍

本研究揭示了西格列汀（Sitagliptin）作为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过直接结合并激活核因子E2相关因子2（Nrf2），调控SLC7A11-GPX4信号轴，显著抑制糖尿病（DM）诱导的神经元铁死亡（Ferroptosis），从而改善糖尿病认知功能障碍（DCD）。该发现为DCD的临床治疗提供了新靶点和潜在策略。

　　

亮点 (Highlights)

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  西格列汀改善糖尿病小鼠的认知功能障碍。
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  西格列汀抑制糖尿病小鼠和高糖加棕榈酸（HG+PA）刺激的神经元铁死亡。
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  西格列汀直接结合并稳定核因子E2相关因子2（Nrf2）。
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  西格列汀通过Nrf2依赖的方式激活SLC7A11-GPX4轴。
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  激活Nrf2-SLC7A11-GPX4轴是西格列汀对抗神经元铁死亡的关键机制。

引言 (Introduction)

2型糖尿病（T2DM）和认知功能障碍的全球患病率正在上升。认知功能障碍已成为T2DM临床上一种有害的合并症[1,2]。糖尿病认知功能障碍（DCD）以轻度认知障碍和痴呆为特征，与T2DM患者患阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆的风险增加2倍相关[[3], [4], [5]]。尽管痴呆已成为糖尿病患者的第二大死因[6]，但迄今为止，尚无有效疗法在延缓DCD进展方面显示出显著益处。

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，有助于神经退行性变[7]。与其他类型的细胞死亡一样，铁死亡也参与神经退行性变的发展[8,9]。特别是，与其他器官相比，大脑容易受到不受限制的Fe²⁺的影响，从而触发脂质过氧化，促进磷脂氢过氧化物，最终导致细胞死亡，即铁死亡[10]。临床和临床前研究将脑铁沉积与T2DM的认知功能障碍联系起来[11,12]，最近的证据表明铁死亡参与了DCD发生和发展过程中神经元的脂质过氧化和铁积累[13,14]。因此，靶向铁死亡代表了DCD的一个新的治疗途径。

西格列汀是一种广泛用于治疗T2DM的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，观察性研究已显示其具有认知益处[15]。中国的一项横断面研究显示，在60岁或以上的T2DM患者中，血浆中DPP4活性的增加与轻度认知障碍呈正相关[16]。此外，DPP-4抑制剂对降低T2DM患者痴呆风险有显著作用[17]。更有趣的是，前瞻性观察研究报道，西格列汀治疗6个月有助于改善伴有或不伴有AD的老年T2DM患者的认知功能障碍[18]。动物研究强调了DPP-4抑制剂通过抗炎、抗氧化和减少β-淀粉样蛋白（Aβ）的神经保护作用[19,20]。然而，西格列汀在抑制铁死亡中的作用仍未得到充分探索。

在此，我们旨在确定西格列汀在体内和体外对糖尿病诱导的神经元铁死亡的影响，并评估西格列汀是否可作为缓解糖尿病认知功能障碍的潜在治疗选择。

讨论 (Discussion)

糖尿病认知功能障碍（DCD）仍然是一个治疗挑战，目前尚无临床批准的药物专门针对其发病机制。虽然西格列汀在临床前和临床环境中显示出改善认知缺陷的前景[24,25]，但其神经保护机制仍未完全了解。我们的研究表明，西格列汀通过Nrf2通路抑制神经元铁死亡，并改善糖尿病小鼠的认知障碍，进一步证实了其作为DCD治疗药物的潜力。