YTHDF2通过m6A介导的RNA降解通路抑制脂肪分解并促进肥胖发生

《Cell Reports》：Adipose m6A reader YTHDF2 promotes obesity, insulin resistance, and liver steatosis by suppressing β-adrenergic signaling and lipolysis

本研究揭示了m6A阅读蛋白YTHDF2在肥胖发展中的关键作用。研究人员发现YTHDF2通过识别m6A修饰的Adrb3、Atgl和Cgi-58 mRNA并促进其降解，抑制β-肾上腺素能信号通路和脂肪分解，导致脂肪组织扩张和代谢紊乱。这项研究为理解肥胖相关的儿茶酚胺抵抗提供了新的分子机制，为代谢性疾病治疗提供了潜在靶点。

　　

在现代社会，肥胖已成为全球性的健康挑战，它不仅影响外观，更会引发一系列代谢性疾病。当人体内白色脂肪组织过度积累时，会导致胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病等严重健康问题。然而，我们对于肥胖状态下脂肪组织功能异常的分子机制了解仍然有限。

特别令人困惑的是，肥胖个体往往表现出"儿茶酚胺抵抗"现象——即使体内分泌了足够的肾上腺素等脂解激素，脂肪细胞的分解能力却显著下降。这种抵抗性使得减肥变得更加困难，形成了恶性循环。近年来，RNA表观遗传修饰，特别是N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰，被发现在代谢调控中扮演重要角色，但其在脂肪分解中的具体作用机制尚不明确。

为了解开这一谜团，密歇根大学的研究团队在《Cell Reports》上发表了他们的最新发现。他们聚焦于m⁶A阅读蛋白YTHDF2，探索其在脂肪组织功能调控中的作用，特别是与肥胖相关的儿茶酚胺抵抗之间的关系。

研究人员主要运用了条件性基因敲除技术、腺相关病毒（AAV）介导的基因过表达、脂肪组织外植体培养、RNA免疫共沉淀（RIP）、蛋白质免疫印迹和定量PCR等关键技术方法。实验使用了特异性敲除脂肪细胞中Ythdf2基因的小鼠模型，并设置了高脂饮食诱导的肥胖模型。

YTHDF2缺失改善代谢表型

研究人员首先构建了脂肪细胞特异性Ythdf2敲除（Ythdf2^△adipo）小鼠。令人惊讶的是，当喂食高脂饮食后，Ythdf2^△adipo小鼠的体重增加显著少于对照组，胰岛素敏感性提高，肝脏脂肪变性明显减轻。这一现象提示YTHDF2在肥胖发展中起着促进作用。

YTHDF2抑制脂肪分解

通过体内外实验，研究人员发现Ythdf2缺失显著增强了脂肪组织对异丙肾上腺素的反应，促进了游离脂肪酸和甘油的释放。相反，过表达YTHDF2则抑制了脂肪分解。这些结果明确表明YTHDF2是脂肪分解的负调控因子。

分子机制揭示

在分子水平上，研究团队发现YTHDF2直接结合Adrb3（β3-肾上腺素能受体）、Atgl（脂肪甘油三酯脂肪酶）和Cgi-58（比较基因识别-58）的mRNA，并通过m⁶A依赖的方式促进这些转录本的降解。这导致β-肾上腺素能信号通路和脂肪分解关键酶的表达下降，从而抑制脂肪分解。

环境温度的影响

有趣的是，环境温度显著影响YTHDF2的作用。在较低温度（16°C）下，Ythdf2缺失对代谢的改善效果更加明显；而在热中性温度（30°C）下，这种保护作用几乎消失。这表明YTHDF2的代谢调控作用与能量消耗需求密切相关。

不同于其他m⁶A调控因子

值得注意的是，虽然m⁶A写入酶METTL14的缺失会损害棕色脂肪组织发育和功能，但YTHDF2缺失并不影响棕色脂肪的正常功能和冷耐受性。这表明不同的m⁶A阅读蛋白在脂肪组织中具有特异性功能。

这项研究首次揭示了YTHDF2通过m⁶A介导的机制抑制脂肪分解，促进肥胖发展的工作模型。在肥胖状态下，炎症因子如TNFα等因素上调脂肪组织中METTL3、METTL14和YTHDF2的表达。METTL3-METTL14复合物在Adrb3、Atgl和Cgi-58等关键基因的mRNA上添加m⁶A修饰，YTHDF2识别这些修饰并促进mRNA降解，从而抑制β-肾上腺素能信号和脂肪分解，最终导致脂肪组织扩张和代谢紊乱。

该研究不仅阐明了肥胖中儿茶酚胺抵抗的新机制，还为代谢性疾病的治疗提供了潜在靶点。针对YTHDF2-m⁶A通路的干预策略可能为肥胖及其相关并发症提供新的治疗思路。此外，研究发现的不同m⁶A阅读蛋白在白色脂肪和棕色脂肪中的功能特异性，也为理解脂肪组织异质性提供了新视角。

这项研究的创新性在于将RNA表观遗传修饰与能量代谢调控直接联系起来，揭示了m⁶A阅读蛋白在代谢性疾病中的关键作用。未来研究可以进一步探索如何特异性调控脂肪组织中的YTHDF2活性，以及这一通路在人类肥胖中的临床意义。