CCL26与CXCL12通过维持皮下脂肪组织中胰岛素敏感型巨噬细胞改善肥胖代谢功能

《Cell Reports》：CCL26 and CXCL12 preserve insulin-sensitizing macrophages in subcutaneous adipose tissue in obesity

本研究针对肥胖中内脏与皮下脂肪组织（VAT/SAT）巨噬细胞（ATM）功能差异机制，发现SAT特异性表达CCL26与CXCL12，通过抑制单细胞趋化、促进驻留ATM存活并增强其分泌胰岛素敏感型小细胞外囊泡（sEVs），从而维持SAT在肥胖中的代谢保护作用。该研究揭示了脂肪组织巨噬细胞亚群调控代谢稳态的新机制，为肥胖相关胰岛素抵抗治疗提供了新靶点。

　　

肥胖已成为全球性的健康问题，它不仅影响体型，更会引发胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病。有趣的是，脂肪的分布位置至关重要——内脏脂肪组织（VAT）的堆积与代谢疾病风险显著相关，而皮下脂肪组织（SAT）反而具有一定的保护作用。这种差异背后的机制一直困扰着科学家们。近年来研究发现，脂肪组织中的巨噬细胞（ATMs）是调控胰岛素敏感性的关键角色，但不同脂肪 depot 中巨噬细胞的功能差异及其调控机制仍不明确。

为了深入探究这一科学问题，Jeelani、Flavia Franco da Cunha、Theresa V. Rohm 等研究人员在《Cell Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们发现，在肥胖状态下，SAT 保留了更多具有胰岛素增敏作用的驻留型巨噬细胞（resident ATMs），这些细胞通过分泌富含 miR-690 等有效成分的小细胞外囊泡（sEVs）改善胰岛素敏感性；而 VAT 中的巨噬细胞则倾向于导致胰岛素抵抗。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、流式细胞术以及细胞因子功能实验，研究团队进一步揭示：SAT 中特异性高表达的 CCL26（主要由脂肪细胞及其前体细胞产生）和 CXCL12（由驻留巨噬细胞分泌）共同构成了一个微环境信号网络，有效抑制单核细胞浸润、促进驻留巨噬细胞存活并引导其分泌有益 sEVs，从而维持 SAT 的代谢保护特性。

研究人员运用了多种关键技术方法开展本研究，包括：从高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠中分离 VAT 和 SAT 并进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）以解析巨噬细胞亚群；通过体外细胞培养模型（L6 肌管、原代脂肪细胞、骨髓来源巨噬细胞 BMDMs）评估 sEVs 对胰岛素敏感性的影响；采用 Transwell 实验分析单核细胞趋化性；使用流式细胞术分选和鉴定不同巨噬细胞群体；并通过体内外干预实验（如施用重组 CCL26/CXCL12 或中和抗体）验证靶点功能。

研究结果主要从以下几个方面逐层展开：

SAT 保留胰岛素敏感型驻留巨噬细胞

研究发现，在肥胖状态下，SAT 中驻留巨噬细胞（ATM1 亚群）的比例显著高于 VAT。该群体高表达 Timd4、Cd206（Mrc1）、Cd163 等标志物，具有抗炎特性，并能分泌改善胰岛素敏感性的 sEVs。而 VAT 中则富含促炎性巨噬细胞（如表达 CD11c 的 ATM4）。当肥胖小鼠通过饮食切换或罗格列酮治疗改善代谢状态时，SAT 中的驻留巨噬细胞数量可逆性增加，说明其具有较高的可塑性。

驻留巨噬细胞增殖与死亡调控的 depot 差异

虽然 SAT 中 resident ATMs 数量更多，但其增殖率（Ki67+ 比例）与 VAT 中无显著差异。相反，VAT 中的 resident ATMs 表现出更高的凋亡（caspase-3/7 活性）和铁死亡（脂质过氧化物 TBARS 水平升高、还原型谷胱甘肽 GSH 减少）倾向。这表明 SAT 中 resident ATMs 的保留主要得益于其生存率更高，而非增殖更强。

CCL26 抑制单核细胞趋化并促进巨噬细胞存活

CCL26 在 SAT 中表达水平更高，尤其在脂肪细胞中。功能实验表明，CCL26 可抑制单核细胞向 MCP-1 的趋化运动，中和 CCL26 后 SAT 条件培养基（CM）的趋化能力增强。此外，CCL26 处理能提高巨噬细胞增殖、减少凋亡和铁死亡，从而有助于维持 SAT 中巨噬细胞的数量与功能。

CXCL12 引导巨噬细胞分化并促进胰岛素敏感型 sEVs 的分泌

SAT resident ATMs 高表达 CXCL12，并通过其受体 CXCR4 传递信号。CXCL12 处理可改变巨噬细胞极化状态，促进抗炎基因（如 Mrc1、Il10、Cd163）表达，并诱导其分泌具有胰岛素增敏作用的 sEVs。在体内，注射 CXCL12 处理的 BMDM-sEVs 可改善 HFD 小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性，且该效应依赖于 sEVs 中 miR-690 等内容物。

综合讨论与意义

本研究系统阐明了 SAT 在肥胖中维持代谢健康的新机制：通过 CCL26 和 CXCL12 协同作用，SAT 构建了一个独特的微环境，利于驻留巨噬细胞存活、抑制单核细胞浸润、并引导巨噬细胞分泌胰岛素敏感型 sEVs。这不仅深化了对脂肪组织免疫代谢微环境的理解，也为靶向巨噬亚群、改善肥胖相关胰岛素抵抗提供了新的策略（如基于 CCL26/CXCL12 的治疗或 sEVs 的应用）。值得注意的是，该研究还提示女性与男性在脂肪巨噬细胞调控上可能存在差异，值得后续探索。总之，该研究通过多维度技术手段验证了脂肪 depot 特异性免疫代谢调控轴，为代谢性疾病的精准免疫治疗开辟了新视角。