橄榄小脑系统通过混合选择性编码感觉事件对行为影响的差异化信号

《Cell Reports》：The olivocerebellar system differentially encodes the effect sensory events exert on behavior

本研究通过双光子成像技术，揭示小鼠小脑爬行纤维（CFs）在感觉-运动整合中的新功能：CFs不仅对多种感觉刺激（如力扰动、指令线索、奖赏）表现出混合选择性，还能通过活动概率和爆发大小差异编码行为结果（如肢体适应状态、运动启动时机）。该发现挑战了传统“运动误差信号”理论，提出CFs作为行为情境的灵活编码器，为理解小脑如何协调多维度行为提供了新视角。

　　

小脑作为运动的“精密指挥中心”，长期以来被认为通过爬行纤维（Climbing Fibers, CFs）向浦肯野细胞（Purkinje Cells, PCs）传递误差信号，以纠正运动偏差。然而，近年研究发现，CFs不仅能响应身体扰动等本体感觉刺激，还能被视觉、听觉等远程线索激活，甚至与奖赏处理相关。这种多面性引发了关键争议：CFs究竟是泛泛地标记刺激的显著性（“感觉显著性假说”），还是具体指导后续运动组织（“运动组织假说”）？为了厘清这一问题，瑞士弗里堡大学的Irina Scheer和Mario Prsa团队在《Cell Reports》上发表了最新研究，通过精准的行为范式与双光子成像技术，揭示了CFs如何差异化编码感觉事件对行为的影响。

本研究主要采用以下关键技术：

1. 1.
   行为任务设计：训练头固定小鼠操作机械臂，在连续感觉事件（前肢力扰动、听觉“开始”指令、奖赏发放）中执行抓握-运动-舔水行为，并记录行为参数（如运动速度、延迟）。
2. 2.
   双光子钙成像：向对侧下橄榄核注射GCaMP8m病毒，在小脑半球（小叶V、VI、 simplex）成像CF轴突终末的钙活动；部分实验同时稀疏表达RCaMP1.07于Pcp2-cre小鼠的PC树突，实现CF-PC对同步记录。
3. 3.
   信息理论分析：基于钙事件概率与爆发大小，计算CF活动对行为结果（如扰动vs.适应、有/无运动启动）的预测信息量（信息率I_R）。
4. 4.
   免疫组化验证：通过抗钙结合蛋白标记PCs，确认GCaMP在CFs中的特异性表达。

CFs对多模态线索的分区表征

研究首先发现，CFs可被力扰动、开始指令或奖赏单独或联合激活（即混合选择性）。在训练有素的小鼠中，仅8%的CFs仅响应力刺激，而60%为多模态响应，且响应比例随刺激行为相关性增加（如新手小鼠更多响应力扰动）。

CFs的拓扑分布具特异性：力响应细胞多位于小叶V，奖赏响应细胞集中于simplex小叶，提示功能分区。

“感觉显著性”与“运动组织”编码的并存

通过分析 trial-by-trial 行为变异性，团队将CFs分为两类：一类对刺激作泛化响应（如任何力扰动均激活，不区分后续行为），另一类则能预测行为结果（如力扰动后肢体是否适应）。

信息理论显示，64%的力响应CFs具高信息量（I_R），显著高于开始指令（17%）或奖赏（5%）响应细胞，表明本体感觉输入更直接指导运动组织。

CFs通过爆发大小调制行为信息

CFs的钙事件大小（代理爆发动作电位数量）在刺激诱发时大于自发活动，且在不同行为结果间差异显著：适应 trials 的力响应CFs爆发强于扰动 trials，而奖赏响应CFs的爆发大小与舔水延迟无关。

这表明CFs不仅通过事件概率，也通过爆发强度分级编码信息。

行为情境调节CF自发活动

在等待力扰动或奖赏的“静默期”，CFs的活动概率差异显著：37%的CFs能区分等待情境（如奖赏预期期活动抑制）。

多模态CFs（如奖赏+开始指令响应）信息量最高，提示其整合情境线索的灵活性。

CF-PC信号传递的非线性特性

同步记录CF-PC对显示，尽管钙事件同步性高（≈100%），但PC树突响应与CF爆发大小的标准化分布存在偏差，22/36对呈非线性关系。

表明PC整合CF输入时受其他因素（如平行纤维或抑制性突触）调制，CF信息在突触后可能被重塑。

本研究系统揭示了橄榄小脑信号的功能多样性：CFs并非简单的误差检测器，而是能根据刺激模态、行为情境及自身复杂性（如混合选择性）灵活编码感觉事件的行为影响。其意义在于突破了对小脑功能的传统认知，提出CFs作为“行为组织者”的核心角色——通过分级信号（概率与爆发大小）指导适应性反应，甚至在无外显刺激时编码内部情境。这一机制可能解释小脑在运动学习、时机预测及状态转换中的广泛作用，为理解神经系统如何整合多维度信息以优化行为提供了新框架。