急性A型主动脉夹层与泛癌的临床关联：PPIF作为线粒体关键生物标志物的作用机制研究

《iScience》：Interplay between acute Type A aortic dissection and pan-cancer: Clinical evidence, bioinformatics, and experimental validation

本研究针对急性A型主动脉夹层(ATAAD)与癌症共病机制不明的临床难题，通过整合UK Biobank队列分析、孟德尔随机化(MR)和多组学技术，首次发现ATAAD患者肺癌(LUAD)和头颈鳞癌(HNSCC)风险显著升高，并鉴定出线粒体肽酰脯氨酰异构酶F(PPIF)作为关键分子桥梁。实验验证表明PPIF在ATAAD单核细胞中高表达，且能促进癌细胞增殖迁移，为双重疾病治疗提供了新型靶点。

　　

在当代医学领域，心血管疾病和癌症如同两座难以逾越的大山，长期占据全球疾病死亡率的前两位。尽管表面看来这两类疾病发病机制迥异，但临床观察逐渐揭示出它们之间存在着千丝万缕的联系。特别值得关注的是，年轻癌症患者在确诊后第一年内，因主动脉瘤和夹层导致的死亡风险显著升高，这一现象如同一个未解之谜，困扰着医学界。传统研究多聚焦于常见心血管疾病与癌症的关联，而对于凶险程度极高的急性A型主动脉夹层(ATAAD)与癌症之间的内在联系，却鲜有深入探索。

随着ATAAD外科手术技术的进步，患者术后生存率明显提升，这使得长期术后管理的重要性日益凸显。然而，当前研究多集中于术后短期并发症，如脑卒中、急性肾损伤等，对长期生存状况特别是继发癌症风险的关注尚属空白。在这一背景下，Tan等研究人员在《iScience》上发表了创新性研究，试图揭开ATAAD与癌症之间的神秘面纱。

研究人员采用多维度研究策略，首先利用英国生物银行(UK Biobank)数据库开展大规模前瞻性队列分析，涵盖超过44万参与者数据。通过Cox比例风险回归模型分析发现，主动脉瘤和夹层患者整体癌症风险显著增加(HR=1.14)，其中膀胱癌、头颈癌、肾癌和肺癌风险尤为突出。为进一步验证因果关系，研究团队应用孟德尔随机化(MR)方法，采用逆方差加权(IVW)等五种算法，确证了ATAAD对肺腺癌(LUAD)和头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的因果效应。

在机制探索层面，研究人员整合三个ATAAD基因表达数据集(GSE52093、GSE98770、GSE190635)，通过差异表达分析筛选出119个线粒体相关差异表达基因(MitoDEGs)。功能富集分析显示这些基因主要富集于碳代谢、氨基酸生物合成等线粒体相关通路。尤为关键的是，研究团队运用五种机器学习算法(LASSO、SVM、决策树、随机森林和Boruta)结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)，从众多候选基因中精准锁定PPIF作为ATAAD的关键生物标志物。

技术方法上，本研究主要依托UK Biobank临床队列进行流行病学分析，采用孟德尔随机化论证因果关系，通过整合基因组学、转录组学筛选关键靶点，利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析细胞异质性，并通过体外实验验证PPIF功能。样本来源包括临床组织标本和UK Biobank数据库。

ATAAD与特定癌症的临床关联验证

通过UK Biobank数据库分析发现，主动脉瘤和夹层患者整体癌症风险增加14%，其中肺癌风险增加53%，头颈癌风险增加56%。Kaplan-Meier生存曲线显示患者组癌症发生率更高且生存率更差，首次为两类疾病关联提供大规模人群证据。

孟德尔随机化揭示ATAAD对LUAD/HNSCC的因果效应

MR分析显示ATAAD显著增加LUAD风险(OR=1.59)和HNSCC风险(OR=1.46)，留一法分析证实结果稳健性，为两类疾病因果关系提供遗传学证据。

MitoDEGs鉴定与功能富集

差异表达分析识别出58个上调、61个下调MitoDEGs，富集分析显示这些基因主要参与线粒体相关生物过程，如碳代谢、氨基酸生物合成等，提示线粒体代谢在ATAAD中的核心地位。

单细胞转录组解析ATAAD免疫微环境

scRNA-seq分析揭示ATAAD组单核/巨噬细胞比例显著增加，而基质细胞、T细胞和NK细胞在正常组更丰富。PPIF在ATAAD组全细胞水平和单核细胞中均显著高表达，细胞通讯分析显示单核细胞通过MIF/CD74+轴与多种免疫细胞互动。

PPIF作为ATAAD核心生物标志物的验证

五种机器学习算法一致识别PPIF为关键基因，ROC曲线显示其诊断ATAAD的AUC达0.992。体外实验通过蛋白质印迹(WB)和免疫荧光证实PPIF在ATAAD组织中高表达，支持其作为诊断标志物的潜力。

PPIF在癌症中的表达与功能

TCGA、GTEx和CPTAC数据库分析显示PPIF在LUAD、HNSCC等多类癌症中高表达，且与不良预后相关。功能实验表明，敲低PPIF显著抑制LUAD和HNSCC细胞增殖、迁移和侵袭能力，证实其促癌作用。

PPIF的潜在机制网络

生物信息学预测显示PPIF受28个转录因子和37个miRNA调控，与细胞衰老标志物正相关，与m6A甲基化修饰相关，提示其可能通过表观遗传机制参与疾病进程。

研究结论强调PPIF作为连接ATAAD与癌症的分子节点，通过调控线粒体通透性转换孔(mPTP)、影响免疫微环境和代谢重编程等机制，共同推动两类疾病进展。这一发现不仅为理解疾病共病机制提供新视角，也为开发双重治疗策略奠定基础。特别值得注意的是，靶向PPIF的化合物如环孢素A(CsA)及其衍生物，可能成为未来治疗的新方向。

尽管研究存在一定局限，如PPIF作为非分泌性蛋白的血检难度、样本性别单一等，但其创新性地构建了从临床现象到分子机制的整体研究框架，为术后患者长期管理提供重要依据。随着精准医疗时代到来，针对PPIF的双重治疗策略有望成为心血管疾病与癌症交叉领域的新突破。