卵巢癌细胞紫杉醇耐药代谢重编程机制与靶向干预策略

《Metabolomics》：Paclitaxel resistance-associated metabolic events in ovarian cancer cells

本研究针对晚期卵巢癌紫杉醇耐药机制不明的临床难题，通过非靶向代谢组学系统解析耐药细胞代谢特征。研究发现谷胱甘肽代谢、牛磺酸/亚牛磺酸代谢等关键通路异常活化，为逆转耐药提供了新型靶向策略。

　　

在晚期卵巢癌(OC)的标准一线治疗方案中，肿瘤细胞减灭术后通常采用铂类化疗，最常用卡铂联合紫杉醇(PTX)的方案。然而紫杉醇耐药性的出现往往导致治疗效果大打折扣，引发疾病复发和不良临床结局。尽管卡铂耐药的代谢机制已有深入研究，但紫杉醇耐药相关的特异性代谢改变仍鲜为人知。

研究人员通过建立获得性紫杉醇耐药细胞模型(OVCAR8 PTX)及其亲本细胞(OVCAR8 PAR)，运用气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)分别检测细胞内代谢物(内代谢组)和细胞外代谢物(外代谢组)。多变量与单变量分析(│效应量│≥1.4，p值≤0.01)显示，耐药细胞的内代谢组具有独特的代谢特征：甘氨酸、肌醇、焦谷氨酸、脯氨酸和牛磺酸水平显著升高，而甘油、葡萄糖和谷氨酸水平降低。通路分析提示氧化还原调控(谷胱甘肽代谢)、能量代谢(半乳糖代谢及乙醛酸/二羧酸代谢)、氨基酸代谢(精氨酸和脯氨酸代谢)以及渗透压应激通路(牛磺酸和亚牛磺酸代谢)可能发生了适应性改变。

这些发现揭示了可操作的代谢通路靶点(如谷胱甘肽代谢、牛磺酸/亚牛磺酸代谢)，通过药物调控这些通路有望恢复化疗敏感性，为改善晚期卵巢癌铂类-紫杉醇联合疗法的疗效提供了新思路。