循环代谢物与女性不孕症的因果关联：双向孟德尔随机化分析

《Metabolomics》：Causal association of circulating metabolites with female infertility: a bidirectional mendelian randomization analysis

本研究针对代谢物与女性不孕症关系不明的问题，由研究人员通过双向孟德尔随机化（MR）分析主题研究，发现16种特定代谢物与女性不孕症存在显著因果关联，其中11种增加风险、5种具保护作用，为不孕症机制探索和防治提供了新靶点。

　　

代谢物与女性不孕症之间的关联尚不明确。本研究采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析方法，旨在确定二者之间的因果关系。

研究团队利用公开的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据，对1,400种代谢物与女性不孕症之间的因果关系进行了分析。为确保工具变量（Instrumental Variables, IVs）的有效性，研究选取了显著的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）作为工具变量，并排除了存在连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）或F统计量低于10的SNPs。分析使用了独立的代谢物和不孕症GWAS数据集，以避免样本重叠。主要分析方法为逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）法，同时评估了异质性和多效性，并进一步通过单SNP分析和留一法分析对结果进行了验证。

分析结果显示，磷酸与甘露糖比值、X-17,654水平、1-棕榈油酰基甘油磷酸胆碱（1-palmitoleoyl-GPC (16:1)）水平、葡萄糖与甘露糖比值、雄烯二醇（3α, 17α）单硫酸盐（3）水平、3-甲基戊烯二酸水平、十八碳二烯二酸（octadecadienedioate, C₁₈:2-DC）水平、胆红素降解产物C₁₇H₁₈N₂O₄ (2)水平、3-甲基戊二酰肉碱（3-methylglutarylcarnitine (2)）水平、二十碳烯二酸（eicosenedioate, C₂₀:1-DC）水平以及磷酸与甘露糖比值与女性不孕症风险呈正相关。而腺苷-5‘-二磷酸（adenosine 5’-diphosphate, ADP）与柠檬酸盐比值、2,2'-亚甲基双(6-叔丁基对甲酚)水平、鞘磷脂（sphingomyelin (d18:2/16:0, d18:1/16:1)）水平、胆红素降解产物C₁₆H₁₈N₂O₅ (3)水平以及甘露糖与反式-4-羟基脯氨酸比值与女性不孕症风险呈负相关。未发现代谢物与女性不孕症之间存在反向因果关系。

本研究发现16种特定代谢物与女性不孕症存在显著的因果关联，其中11种代谢物会增加不孕风险，而另外5种则表现出保护效应。