基于机器学习的雄激素受体抑制剂虚拟筛选与实验验证——前列腺癌治疗新策略

《Molecular Diversity》：Virtual screening and experimental validation of small-molecule compounds targeting AR in prostate cancer

本研究针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗难题，开发了结合随机森林机器学习与分子对接的虚拟筛选策略。研究人员从150万化合物中筛选出8020-1599和C301-6562两种新型AR抑制剂，实验证实其可有效抑制前列腺癌细胞增殖迁移，阻断AR核转位及下游FKBP5、KLK3基因表达，体内外活性媲美enzalutamide且无显著毒性，为开发高效低毒AR靶向疗法提供新途径。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，其进展主要受雄激素受体（AR）信号通路驱动。虽然雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期前列腺癌的核心治疗手段，但耐药性导致的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍是重大临床挑战。

本研究创新性地建立了整合机器学习与分子对接的虚拟筛选平台：首先采用随机森林（Random Forest）算法构建预测模型，继而通过分子对接进行精细筛选。该策略成功对约150万种化合物进行高效筛选，最终锁定20个候选化合物。其中8020-1599和C301-6562被鉴定为高效AR抑制剂。

体外实验表明，这两种化合物能显著抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，其效果与临床标准药物enzalutamide相当。动物实验进一步证实了它们的抗肿瘤活性：在有效抑制肿瘤生长的同时，未观察到明显毒性反应。

机制研究发现，8020-1599和C301-6562通过干扰AR核转位过程，有效阻断了AR下游信号通路，导致AR调控基因FKBP5和KLK3的表达显著降低。这项研究为开发高效低毒的AR抑制剂提供了创新方法，不过其长期安全性及对替代信号通路的潜在影响仍需进一步评估。