综述：吡唑并[3,4-d]嘧啶类双靶点抑制剂在癌症治疗中的最新进展

《Molecular Diversity》：Recent advances in Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-based dual inhibitors in the treatment of cancers

本综述系统阐述了基于吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架的双靶点抑制剂（Dual-target inhibitors）在肿瘤治疗中的新兴范式。文章重点剖析了七种关键的双重抑制策略（如AK/CDK1、BRAF V600E/VEGFR2等），深入探讨了其合理设计原则、构效关系（SARs）及分子机制，并前瞻性地提出了优化ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性及降低毒性的策略，为后续转化研究提供了重要指导。

　　

Abstract

癌症仍然是全球健康的重大威胁，也是当代药物发现的关键前沿。吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架代表了一种独特的化学结构，它融合了嘌呤和嘧啶药效团，使得在抗癌治疗领域能够进行深入的探索和临床转化。双靶点抑制剂的开发代表了一种引人注目的策略。这种组合方法不仅通过协同通路抑制放大了药效，还通过破坏冗余的生存网络降低了耐药性发展的可能性。本综述聚焦于基于吡唑并[3,4-d]嘧啶的双靶点抑制剂在肿瘤学中的新兴范式。

新兴的双重抑制策略

该综述系统分析了七种不同的双重抑制范式，展示了该策略的广泛适用性。这些组合靶点包括AKT/CDK1、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）/拓扑异构酶II（Topo II）、CDK2/糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、Src/Bcr-Abl、BRAF V600E/血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、表皮生长因子受体（EGFR）/磷酸二酯酶5（PDE5）以及EGFR T790M/人表皮生长因子受体2（HER2）。每一种组合都针对特定的癌症信号网络，旨在实现更强的协同抗肿瘤效果和更低的耐药性风险。

合理设计与构效关系

文章提供了对这些创新疗法的合理设计原则、结构-活性关系（SARs）和分子机制的全面见解。吡唑并[3,4-d]嘧啶核心结构具有良好的可修饰性，允许化学家通过引入不同的取代基来精确调控化合物对两个靶点的亲和力与选择性。深入的SAR研究揭示了分子特定区域的修饰如何影响其抑制活性、选择性和类药性，为优化先导化合物提供了清晰的路线图。

分子机制与协同效应

双靶点抑制剂的核心优势在于其协同作用机制。例如，同时抑制BRAF V600E和VEGFR2，既能直接攻击癌细胞的生长信号，又能抑制肿瘤血管生成，切断其营养供应。同样，靶向EGFR和PDE5或克服耐药突变EGFR T790M和HER2，可以更全面地阻断驱动肿瘤生长的关键通路，减少信号逃逸的机会。

未来展望：ADME与毒性考量

除了药理活性，该综述还前瞻性地提出了针对设计、ADME（吸收、分布、代谢、排泄）分析和毒性缓解的策略。成功的药物开发不仅需要高效的靶向能力，还需要良好的药代动力学特性和可接受的安全性。对吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物进行系统的ADME评估和毒性预测，对于指导其从实验室研究向临床应用的转化发展至关重要。未来的工作将集中于平衡效力、选择性与药物样性质，以推进这类有前景的双靶点抑制剂走向临床，造福癌症患者。