KAT2A介导HSP60琥珀酰化抑制葡萄糖饥饿诱导的铁死亡促进结肠癌进展的新机制

《Apoptosis》：KAT2A alleviates the glucose starvation-induced mitochondrial oxidative stress and ferroptosis to promote colon cancer progression

本研究针对KAT2A通过介导HSP60琥珀酰化调控结肠癌细胞在葡萄糖饥饿条件下线粒体氧化应激与铁死亡的机制展开探索。研究人员通过蛋白质互作验证、代谢标志物检测及位点突变实验，发现KAT2A上调可增强HSP60在K191位点的琥珀酰化修饰，促进HSP60–GSTK1复合物线粒体转位，从而抑制Fe2?积累、脂质过氧化和mtROS产生，最终赋予结肠癌耐药性与进展能力。该研究揭示了代谢应激下蛋白质修饰调控铁死亡的新通路，为结肠癌治疗提供潜在靶点。

　　

除了已知的赖氨酸乙酰转移酶功能外，KAT2A近期被证实具有琥珀酰转移酶活性。本研究聚焦于KAT2A介导热休克蛋白60（HSP60）琥珀酰化修饰的作用，并深入解析其如何通过该修饰调控结肠癌细胞在葡萄糖饥饿条件下线粒体氧化应激与铁死亡的分子机制。通过生物信息学分析发现，KAT2A在结肠癌中表达上调且与患者不良预后相关。免疫共沉淀实验证实KAT2A与HSP60存在直接相互作用。利用FerroOrange、C11 BODIPY 581/591和MitoSOX Red荧光探针分别检测细胞内Fe2?水平、脂质过氧化及线粒体活性氧（mtROS），发现KAT2A过表达可显著抑制葡萄糖饥饿诱导的铁死亡标志物升高。进一步通过无标记定量蛋白质组学鉴定出HSP60上三个关键琥珀酰化位点（K72、K133、K191），其中K191位点被证实是调控铁死亡的核心位点。机制上，琥珀酰化修饰的HSP60与谷胱甘肽S转移酶K1（GSTK1）结合，促进HSP60–GSTK1复合物向线粒体转位，从而缓解葡萄糖饥饿导致的线粒体氧化应激。这一通路最终抑制铁死亡，促进结肠癌细胞存活与肿瘤生长。研究首次阐明KAT2A–HSP60–GSTK1轴通过调控线粒体功能抵抗代谢应激诱导的细胞死亡，为结肠癌靶向治疗提供了新视角。