欧洲罕见病与儿童药物卫生技术评估指南的异质性分析与协同路径探索

《Applied Health Economics and Health Policy》：Health Technology Assessment Guidelines and Recommendations Across European Union Countries and the United Kingdom in Rare Disease and Paediatric Populations

为解决罕见病和儿童药物HTA评估中临床数据有限、不确定性高等挑战，本研究系统分析了欧盟27国及英国共29份国家指南。结果显示仅55%的指南涉及罕见病，41%涉及儿童人群，且方法学调整存在显著异质性。研究强调需加强国际协作与HTA流程标准化，为EU HTA Regulation实施提供关键参考。

　　

在医疗技术飞速发展的今天，罕见病和儿童用药的评估却始终面临特殊挑战。全球有超过7000种罕见疾病，尽管单一疾病患病率低，但患者总数高达3亿人，其中约70%的罕见病在儿童期发病。这类疾病通常具有遗传性，对患者及其家庭造成沉重的身心和社会经济负担。然而，由于患者人群少、临床数据有限、伦理约束多，传统的卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）方法往往难以直接应用。HTA作为决定新药能否进入医保报销的关键环节，其标准流程严重依赖大规模随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）证据，这在罕见病和儿童药物评估中常常难以实现。

这种证据缺口导致各国HTA机构在评估这类特殊药物时，不得不基于不确定性强的小型研究或真实世界数据做出决策。更复杂的是，欧盟各国HTA体系高度异质化，每个国家都有自己的评估标准和方法学要求。这种碎片化现状是否会影响罕见病和儿童患者公平获得创新疗法？各国HTA指南是否以及如何针对这些特殊人群进行调整？这些问题不仅关乎方法学规范，更直接影响到数百万患者的治疗机会。

为解决这一知识空白，由Adéla Bartová领衔的研究团队在《Applied Health Economics and Health Policy》上发表了开创性研究。研究人员系统分析了欧盟27个成员国和英国的国家级HTA指南，深入探索了各国在评估罕见病和儿童药物时的具体方法学调整，揭示了当前指南体系的优势与不足。

研究团队采用多阶段系统方法确保分析的全面性和可重复性。首先通过三大权威组织——欧洲卫生技术评估网络（European Network for Health Technology Assessment, EUnetHTA）、国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA）和国际药物经济学与结果研究学会（Professional Society for Health Economics and Outcomes Research, ISPOR）的官方名录，识别出93个相关HTA机构。接着对每个机构的官方网站进行系统筛查，最终纳入29份最新的国家HTA指南或方法学文件。

核心分析采用框架方法（Framework Method）进行定向内容分析。研究人员预先设定关键检索词，包括“儿科”“罕见病”“孤儿药”等，随后对全文进行系统检索和分类。所有相关内容被归纳至五大主题域：数据来源与可获得性、伦理与监管障碍、生命质量测量与代理评估、证据外推与转化、以及罕见病特有的成本效果分析和体系灵活性安排。为确保准确性，非英语文件使用DeepL翻译工具处理，关键段落均与原文核对。

3.1 纳入文件概览

研究共识别93个机构，其中30个机构发布的29份文件符合纳入标准。分析显示，16份（55%）指南包含罕见病相关内容，12份（41%）涉及儿童人群，仅8份（28%）同时涵盖两个人群，另有9份（31%）完全未提及。英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）和比利时医疗知识中心（Belgian Health Care Knowledge Centre, KCE）等机构的指南对两个人群均有详细规定，而奥地利公共卫生研究所（Austrian National Public Health Institute, G?G）等机构的指南则仅关注罕见病。这种分布差异反映了各国HTA体系对特殊人群关注度的不均衡。

3.2 主题分析与适应性调整

3.2.1 儿科特异性发现

在12份提及儿科人群的指南中，质量调整生命年（Quality-adjusted Life Year, QALY）测量和代理评估是最常见的调整领域。比利时KCE、法国卫生高等管理局（Haute Autorité de Santé, HAS）等机构明确允许使用代理受访者（如父母）报告儿童生命质量，并推荐使用儿童版评估工具如EQ-5D-Y。德国质量与效率医疗保健研究所（Institute for Quality and Efficiency in Health Care, IQWiG）提及利用国家儿童健康调查数据，但缺乏系统整合方案。证据外推方面，葡萄牙国家药品和保健品管理局（National Authority of Medicines and Health Products, INFARMED）建议在缺乏儿童数据时参考成人证据，而西班牙GENESIS小组提出使用“比例短缺”概念量化疾病严重度。

3.2.2 罕见病特异性发现

16份罕见病相关指南展现出更丰富的方法学调整。数据来源方面，斯洛伐克卫生部（Ministry of Health of the Slovak Republic, MoH SK）和瑞典卫生技术评估委员会（Swedish Council on Technology Assessment in Health Care, SBU）等机构接受单臂研究或真实世界数据。经济评估环节，匈牙利人力资源部（Ministry of Human Resources, EMMI）和斯洛伐克MoH SK提出基于国内生产总值（Gross Domestic Product, GDP）调整的增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER）阈值。体系灵活性方面，苏格兰医药联盟（Scottish Medicines Consortium, SMC）设立“超孤儿药路径”，允许通过患者和临床医生参与会议收集定性证据；荷兰国家卫生保健研究所（National Health Care Institute, ZIN）则允许减少评估委员会专家数量。

本研究揭示了欧盟及英国HTA体系在应对罕见病和儿童药物评估挑战时的多元图景。尽管超过半数指南已认识到特殊人群的方法学需求，但调整深度和广度存在显著差异。罕见病指南往往更系统化，反映出欧盟孤儿药法规的推动作用；而儿科指南则相对零散，凸显了儿童药物开发的“未满足方法学需求”。

这种差异背后是复杂的政策环境。欧盟层面，新实施的HTA法规（EU 2021/2282）将于2025年生效，旨在通过联合临床评估促进方法学协同。然而，当前指南对真实世界证据和外部对照臂的接受度不一，可能影响法规实施效果。同时，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）的儿科调查要求和孤儿药认定标准虽为证据生成提供框架，但未能完全解决HTA环节的证据质量要求。

研究结果指出几个关键改进方向：首先，需建立儿童特异性生命质量测量工具的价值集，解决EQ-5D-Y缺乏标准赋值体系的问题；其次，应明确真实世界证据在罕见病评估中的规范使用标准；最后，经济评估中需要更系统地纳入社会视角，捕捉 caregiver burden 等外部效应。

值得注意的是，方法学调整的差异也反映了各国卫生体系的价值观偏好。例如英国NICE和瑞典SBU强调情境化解读ICER，而中东欧国家更倾向于设定明确阈值。这种多样性提示，完全的HTA方法学统一既不可行也不必要，未来协作应注重核心原则的协同而非细节的标准化。

研究的局限性包括依赖公开文件可能遗漏内部流程，以及关键词检索可能忽略隐含内容。此外，指南的存在不直接等同于实施效果，需要后续研究验证这些方法学调整如何影响实际决策。

总体而言，这项研究为理解欧洲HTA体系对特殊人群的适应程度提供了系统证据。随着欧盟HTA法规的逐步实施和药品战略改革的推进，这些发现可为政策制定者提供关键参考，促进更公平、更高效的创新药物可及性。未来研究应聚焦于具体案例中方法学调整的应用效果，以及新兴技术（如精准医疗）对HTA框架的挑战，持续推动评估方法的演进与优化。