综述：管理慢性疼痛：氯胺酮的选择

《CNS Drugs》：Managing Chronic Pain: The Ketamine Option

本综述系统评估了氯胺酮（ketamine）在治疗难治性慢性疼痛（chronic refractory pain）中的疗效与安全性。作为一款N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，氯胺酮展现出显著的短期镇痛效果，尤其在神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）中。然而，其长期疗效、认知影响及成瘾风险尚不明确。文章强调，氯胺酮属于超说明书用药（off-label use），且具有拟精神（psychomimetic）副作用，必须在专科医生严格监督下使用。未来研究需聚焦于患者表型分型（phenotyping）、给药途径优化及长期安全性评估，以推动其在疼痛管理中的精准应用。

　　

引言：慢性疼痛的挑战与氯胺酮的兴起

慢性疼痛，定义为持续或反复发作超过3个月的疼痛，是全球约20%人口面临的健康难题。它可分为原发性慢性疼痛和继发性慢性疼痛（如神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、癌痛等）。尽管现有疗法（如阿片类药物、抗抑郁药、抗惊厥药）广泛应用，但其疗效有限且副作用突出，导致许多患者疼痛控制不佳。在此背景下，氯胺酮——一种最初用于麻醉的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，逐渐成为难治性慢性疼痛管理的新兴选择。本文旨在综述氯胺酮在该领域的现有证据，识别知识缺口，并提出其合理应用的框架。

氯胺酮概述：从麻醉药到多面手

氯胺酮于1962年首次合成，1972年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为全身麻醉药。因其拟精神副作用及娱乐性使用风险，于1999年被列为美国三级管制药物。除麻醉外，其适应症已扩展至重度抑郁症（major depressive disorder）、产后抑郁、焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）以及慢性疼痛等领域。其右旋异构体艾氯胺酮（esketamine）鼻喷剂于2019年获FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗抵抗性抑郁症。在疼痛管理中，氯胺酮通过调节中枢敏化（central sensitization）和痛觉过敏（hyperalgesia）发挥作用，但用于慢性疼痛仍属超说明书用药。

作用机制：超越NMDA受体拮抗

氯胺酮的核心机制是非竞争性拮抗NMDA受体。NMDA受体是中枢神经系统中主要的兴奋性谷氨酸受体，遍布疼痛通路，并在慢性疼痛的突触可塑性中起关键作用。氯胺酮作为开放通道阻滞剂，仅在受体激活时发挥作用，通过阻断钙离子内流，下调NMDA受体表达，从而抑制中枢敏化和“上扬”现象。此外，它还能通过抑制GABA能中间神经元，增加细胞外谷氨酸，激活AMPA受体，这可能与其快速抗抑郁效应有关。除NMDA受体外，氯胺酮还涉及多巴胺能、肾上腺素能、血清素能、胆碱能及阿片类通路的调节，并具有抗炎（如降低IL-6、TNF-α）和神经保护潜力。其拟精神副作用部分归因于皮层及皮层下区域多巴胺水平的升高。

药代动力学：途径决定疗效

氯胺酮脂溶性强，能快速通过血脑屏障。其生物利用度因给药途径而异：静脉注射（IV）为100%，起效时间1-2分钟；肌肉注射（IM）约93%，5-10分钟达峰；口服仅16-29%，因首过效应明显，20-120分钟达峰；鼻内给药生物利用度为35-50%，10分钟内起效。氯胺酮主要通过肝脏CYP2B6和CYP3A4代谢为去甲氯胺酮（norketamine），后者进一步代谢为羟基去甲氯胺酮等产物，这些代谢物半衰期长达72小时，可能贡献其持久的镇痛和抗抑郁效果。药物及代谢物主要经肾脏排泄。

氯胺酮、慢性疼痛与抑郁的共病管理

慢性疼痛与抑郁症高度共病，高达85%的慢性疼痛患者伴有抑郁症状。氯胺酮不仅能直接作用于疼痛通路（如降低脑岛、丘脑等疼痛相关脑区活动），还能通过快速抗抑郁作用间接缓解疼痛。研究表明，氯胺酮可同时改善疼痛和抑郁症状，这种协同效应可能源于其对情绪回路和疼痛体验的双重调节。因此，对于共病患者，氯胺酮可能提供一种双重获益的治疗策略。

临床证据：短期有效，长期存疑

通过系统检索，本综述共纳入70项研究，包括6项荟萃分析/系统评价、41项随机对照试验（RCT）和23项观察性研究。证据显示，氯胺酮在神经病理性疼痛、复杂区域疼痛综合征（CRPS）等难治性疼痛中能提供短期（数天至数周）镇痛，疼痛评分平均降低1.26-1.83分。静脉给药（0.1-0.9 mg/kg/天）是最常研究的途径，占64%。然而，长期疗效数据匮乏，仅少数研究随访至6个月或1年。口服、皮下、局部给药等替代途径效果不一，且最佳剂量方案尚未确立。生活质量及睡眠改善仅在部分研究中被报道。不良反应方面，氯胺酮常见头痛、头晕、恶心、拟精神症状等，但多为短暂性，在低剂量下耐受性良好。长期认知影响、膀胱功能障碍及成瘾风险仍有待深入评估。

讨论与展望：走向精准疼痛医学

当前证据支持氯胺酮作为难治性慢性疼痛的短期治疗选择，但其应用必须谨慎。患者表型分型（基于疼痛类型、共病、合并用药等）是优化疗效与安全的关键。例如，神经病理性疼痛患者可能反应更佳，而纤维肌痛症患者效果较差。抑郁状态可能是疼痛缓解的重要中介因素。未来研究需聚焦于：长期安全性监测（特别是重复给药后的认知与成瘾风险）；不同给药途径的探索；基于表型的个体化治疗策略；以及氯胺酮对疼痛-抑郁共病的协同机制。临床实践中，氯胺酮不应作为一线治疗，而需由经验丰富的专科医生在结构化护理标准下处方和监督。

结论

氯胺酮为难治性慢性疼痛管理提供了新希望，尤其适用于其他治疗无效的神经病理性疼痛等患者。其短期疗效明确，安全性在规范使用下可接受。然而，长远来看，必须通过跨学科转化研究填补证据空白，明确其最佳应用场景，确保其在精准医疗框架下造福患者。