脑膜淋巴引流增强疗法在神经退行性与神经系统疾病中的治疗潜力：临床前证据的系统评价

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Therapeutic Modulation of Meningeal Lymphatics: A Systematic Review of Preclinical Evidence Across Neurological Disorders

本研究系统评价了30项临床前研究，聚焦于增强脑膜淋巴管（MLV）引流功能对阿尔茨海默病（AD）、创伤性脑损伤（TBI）、脑卒中及脑出血等疾病的治疗作用。结果表明，通过VEGF-C给药、光疗、药物干预等技术改善MLV功能，可有效清除Aβ、减轻神经炎症、改善认知行为，并促进病理恢复。该研究为靶向MLV治疗神经系统疾病提供了理论依据，具有重要的转化医学价值。

　　

大脑作为人体最精密的器官，其代谢废物的清除机制一直是神经科学领域的核心问题。近年来，研究揭示脑膜淋巴管（Meningeal Lymphatic Vessels, MLV）是大脑废物清除的关键通道，它们分布于硬脑膜，负责将脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）和间质液中的毒性蛋白（如β-淀粉样蛋白Aβ）、炎症因子等运输至颈深淋巴结（Deep Cervical Lymph Nodes, dCLNs），最终进入体循环。这一“脑-淋巴”通路不仅参与生理性清除，还在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）、脑卒中等多种神经系统疾病中发挥重要作用。然而，随着年龄增长或疾病状态，MLV的结构和功能易受损，导致毒性物质积累、神经炎症加剧和认知功能下降。目前，针对MLV的治疗策略仍处于探索阶段，其在不同疾病模型中的有效性、作用机制及临床转化潜力亟待系统评估。

为此，研究人员对截至2024年7月的30项临床前研究进行了系统评价，聚焦于增强MLV引流功能对神经系统疾病的治疗潜力。该论文发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》，首次全面整合了AD、TBI、脑出血、脑卒中等多种疾病模型中MLV干预措施的效果证据。研究通过定性分析，评估了MLV调控对病理蛋白清除、神经炎症、行为学改善及淋巴管形态的影响，并采用SYRCLE工具对研究质量进行偏倚风险评估。

关键技术方法包括：

1. 1.
   动物模型构建：使用转基因小鼠（如5XFAD、APP/PS1）模拟AD，可控皮质冲击、液压打击模型模拟TBI，以及大脑中动脉闭塞（MCAO）、脑出血（ICH）等模型。
2. 2.
   MLV功能干预：通过脑池或脑室注射VEGF-C、光生物调节（如近红外光）、药物（如酮洛芬、奥曲肽）、基因调控（如AAV-VEGF-C）及手术（如颅骨转运）等方式增强淋巴引流。
3. 3.
   引流功能评估：采用MRI、双光子显微镜追踪CSF示踪剂（如荧光葡聚糖、钆对比剂）在MLV和dCLNs中的分布。
4. 4.
   多维度指标检测：包括免疫组化分析MLV标志物（LYVE-1、Prox1）、行为学测试（水迷宫、旷场实验）、炎症因子（IL-1β、TNF-α）及病理蛋白（Aβ、tau）定量。

研究结果

阿尔茨海默病（AD）模型

病理改善：在5XFAD、APP/PS1等AD模型中，VEGF-C联合抗Aβ抗体（如mAb158）、奥曲肽鼻内给药、颅骨光疗等措施显著减少了海马和皮层Aβ斑块负荷。例如，DSCR1基因上调可逆转5XFAD小鼠的MLV形态异常，并降低Aβ沉积。

行为学提升：干预后小鼠在莫里斯水迷宫（Morris Water Maze, MWM）中的空间学习记忆改善，新物体识别测试（NORT）表现增强，焦虑样行为减少。但单纯VEGF-C给药未显著改善行为，提示其效果依赖于病理阶段和干预方式。

MLV形态与引流功能：多数干预措施（如奥曲肽、光疗）促进了MLV的淋巴管生成（Lymphangiogenesis），表现为LYVE-1⁺面积增加、血管直径扩大。示踪实验显示，睡眠期间的光生物调节可加速Aβ经MLV清除至dCLNs。

神经炎症调控：VEGF-C联合免疫疗法下调了小胶质细胞活化标志物（Iba1）和促炎因子（TNF-α），但颅骨手术（CBM）意外增加了小胶质细胞激活，提示干预方式需优化。

创伤性脑损伤（TBI）模型

水肿与血脑屏障修复：TBI后脑水肿在30分钟内达峰，肾上腺素能受体抑制剂（如普萘洛尔）可改善脑液转运。VEGF-C水凝胶治疗减少了Evans Blue泄漏，保护了紧密连接蛋白ZO-1，缓解血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏。

行为与淋巴再生：大麻二酚（CBD）、IL-33等治疗改善了神经严重度评分（NSS）、旋转棒和网格悬挂测试表现。MLV在损伤后1–2周出现代偿性增生（直径增大、分支增多），但VEGF-C水凝胶可维持长期淋巴管生成。

引流与炎症抑制：CBD增强了胶质淋巴（Glymphatic）溶质引流，IL-33恢复了CSF至dCLNs的示踪剂运输，并降低了星形胶质细胞活化（GFAP⁺）和tau病理。

其他神经系统疾病

脑卒中与脑出血：在MCAO模型中，VEGF-C预处理缩小了梗死体积，但未改善水肿；颅骨转运术（CBT）则促进了淋巴流入和运动功能恢复。脑出血后，西洛他唑增强了红细胞经MLV清除，rTMS（重复经颅磁刺激）改善了glymphatic清除但未保护BBB。

脑出血与发育障碍：蛛网膜下腔出血（SAH）模型中，多巴胺加速了红细胞清除；室管膜下出血（GMH）时，奥洛莫星（Olomoucine）减轻了脑室扩张和白质损失。唐氏综合征模型显示，Piezo1通道激活可缓解脑积水相关活动减少。

结论与展望

本系统评价表明，增强MLV功能是多种神经系统疾病的共性治疗策略。其核心机制在于促进毒性蛋白清除、调节神经免疫反应及改善脑流体动力学。然而，当前研究存在明显局限性：多数实验集中于青年雄性啮齿类动物，缺乏年龄、性别及共病影响的评估；干预时机（如急性期 vs. 慢性期）和方式（如VEGF-C的局部递送 vs. 全身给药）对效果影响显著；部分干预（如单纯VEGF-C）在AD晚期模型中无效，提示需联合靶向病理蛋白的疗法。未来研究应聚焦于临床可行技术（如无创光疗、手术淋巴吻合）的优化，并在更广泛的疾病模型和人群中验证其长期安全性及有效性。总体而言，靶向MLV为神经退行性与血管性疾病的治疗开辟了新途径，但其临床转化仍需克服解剖异质性和个体化策略的挑战。