综述：从黏附到侵袭：揭示sLea和sLex在癌症转移中的作用

《Clinical & Experimental Metastasis》：Adhesion to aggression: unravelling sLea and sLex in cancer metastasis

本综述系统阐述了唾液酸化路易斯抗原sLea和sLex作为E-、P-、L-选择素的高亲和力配体，在介导肿瘤细胞黏附、免疫逃逸及血管外渗等转移关键步骤中的核心作用。文章深入分析了其生物合成、载体支架（黏蛋白、整合素、鞘糖脂）、外泌体介导的转移前微环境形成机制，并探讨了以糖基化抑制剂和选择素阻断剂为代表的靶向治疗策略，为将其作为精准肿瘤学生物标志物和治疗靶点提供了理论基础。

　　

Abstract

唾液酸化路易斯抗原sLe^a和sLe^x是在癌症转移过程中对细胞黏附和信号传导功能至关重要的末端聚糖。作为E-选择素、P-选择素和L-选择素的高亲和力配体，这些表位使得肿瘤细胞能够在血管微环境中停滞、逃避免疫细胞并发生外渗，从而模拟白细胞运输过程。本综述对sLe^a/x的生物合成、结构、功能及其在转移进展中的作用进行了详细分析。我们重点关注了与糖蛋白相关的sLe^a/x和与鞘糖脂相关的sLe^a/x的不同作用、它们由糖基转移酶介导的合成过程，以及控制其表面表达的空间运输机制。我们还重点介绍了在不同癌症中呈现该配体的载体支架（如黏蛋白、整合素和鞘糖脂）以及糖基化酶层级系统。有一个章节专门讨论了外泌体结合的sLe^a/x如何启动转移前微环境和免疫调节，这为聚糖介导的系统性信号传导提供了一个新视角。我们还汇编了经过验证的、跨越多种癌症类型的sLe^a/x肿瘤特异性表达谱，将结构表达与转移表型联系起来。此外，我们讨论了针对sLe^a/x通路的新兴策略，从糖基化抑制剂到选择素阻断疗法，以及相关的转化挑战与机遇。总之，本综述阐明了sLe^a和sLe^x在转移中的重要性，并为其在精准肿瘤学中作为生物标志物和治疗靶点奠定了基础。

关键合成路径与调控

sLe^a和sLe^x的生物合成受到一系列糖基转移酶的精细调控，这些酶的顺序作用决定了最终抗原的表达。核心合成途径涉及岩藻糖基转移酶（FUTs）和唾液酸转移酶（STs）的协同作用，它们将唾液酸和岩藻糖添加到前体糖链的特定位点。这种合成过程在不同类型的癌症中表现出特异性，例如，FUT3和FUT6等特定的岩藻糖基转移酶在sLe^a和sLe^x的表达中扮演关键角色。合成调控的异常是导致肿瘤细胞高表达这些抗原的重要原因。

载体支架与功能分化

sLe^a/x的功能发挥强烈依赖于其所在的载体分子。当这些抗原表达于糖蛋白（如黏蛋白MUC1）上时，它们主要通过介导与选择素的滚动式黏附来促进肿瘤细胞的初始锚定。而当其表达于鞘糖脂（如神经节苷脂）上时，则可能更多地参与细胞信号传导和膜微域的形成。整合素等分子作为载体时，sLe^a/x可能整合黏附信号与细胞内信号通路，从而影响细胞的存活、增殖和迁移。这种载体依赖性决定了sLe^a/x在转移过程中的多功能性。

外泌体与系统性调控

近年来的研究揭示了一个新的视角：肿瘤细胞分泌的外泌体其表面也富含sLe^a/x。这些外泌体可以远程运输至潜在的转移器官（如肺、肝、骨），通过其表面的sLe^a/x与局部内皮细胞的选择素结合，从而改变局部微环境，形成适于肿瘤细胞定植的“转移前微环境”。此外，外泌体sLe^a/x还能调节免疫细胞的募集和功能，实现免疫抑制，为转移扫清障碍。这标志着sLe^a/x不仅是局部黏附分子，更是介导全身性系统性信号传导的信使。

靶向策略与转化前景

针对sLe^a/x-选择素通路的治疗策略主要分为两大类。一类是直接抑制相互作用，例如使用选择素拮抗剂（如小分子抑制剂或抗体）来阻断sLe^a/x与选择素的结合。另一类是干预其合成，即使用糖基化抑制剂来下调sLe^a/x在肿瘤细胞表面的表达。尽管这些策略在临床前研究中显示出巨大潜力，但其转化面临挑战，例如需要确保对正常白细胞功能的影响最小化，以及解决肿瘤异质性问题。然而，将sLe^a/x作为液体活检中的生物标志物，用于评估转移风险和监测治疗反应，是另一个极具吸引力的转化方向。