综述：PD-1/PD-L1癌症免疫治疗重塑肿瘤微环境——基于人工智能精准医学的临床证据与分子机制

本文系统探讨了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）通过调控肿瘤微环境（TME）提升抗癌疗效的新机制，重点分析了泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的PD-L1翻译后修饰、肠道微生物群与免疫轴互作，以及人工智能（AI）在预测ICI疗效、优化联合疗法中的创新应用，为精准免疫治疗提供多维度策略。

　　

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：从分子机制到AI驱动的精准医疗革新

免疫治疗近年来彻底改变了癌症治疗格局，其中PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）与PD-L1（程序性细胞死亡配体1）轴的靶向治疗尤为突出。PD-1位于T细胞表面，与肿瘤细胞上的PD-L1结合后抑制T细胞活化，帮助肿瘤逃避免疫监视。目前已有十种靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）获美国FDA批准，包括帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）等，广泛应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）等实体瘤治疗。然而，单药治疗响应率普遍低于50%，且耐药机制复杂，涉及PD-L1表达动态、肿瘤微环境（TME）异质性、T细胞功能障碍及肠道微生物群组成等因素。

临床疗效与生物标志物：TPS的关键角色及AI优化策略

PD-L1表达水平是预测ICI疗效的重要生物标志物，常用肿瘤比例评分（TPS）和联合阳性评分（CPS）量化。临床数据显示，NSCLC患者中TPS≥50%亚组的客观缓解率（ORR）达39%以上，中位总生存期（mOS）延长至20个月，显著优于TPS≥1%亚组（ORR 27.2%，mOS 16.4个月）。此外，AI技术已应用于PD-L1评分自动化，如深度学习模型Deep-IO通过分析H&E染色图像预测ICI响应，曲线下面积（AUC）达0.83–0.91，显著减少人工评估误差。AI还可整合多组学数据（如基因组、转录组）预测药物协同性、毒性及最佳组合方案，例如机器学习模型通过49个生物标志物预测黑色素瘤患者抗PD-1疗效，验证集AUC为0.64。

联合治疗策略：化疗与ICI协同增效

ICI联合化疗可突破单药局限。在TNBC中，阿特珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）将mOS提升至25个月，优于联合普通紫杉醇（22.05个月）。NSCLC中，阿特珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗四药方案较三药方案进一步改善mOS。AI模型通过模拟药物相互作用网络，加速了此类多靶点方案的优化设计。

肿瘤微环境中的免疫细胞互作

TME中的免疫细胞动态调控ICI疗效：

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  T细胞：PD-L1抑制剂通过恢复T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原能力，促进穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）释放，诱导肿瘤细胞凋亡。
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  巨噬细胞：PD-L1阻断可促使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1表型极化，增强吞噬功能并上调iNOS表达。
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  树突状细胞（DCs）：抑制PD-L1可提升DC抗原呈递效率，激活T细胞抗肿瘤反应。
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  中性粒细胞：PD-L1抗体逆转肿瘤相关中性粒细胞（TANs）对T细胞的抑制，增强细胞毒性。

泛素化调控PD-L1稳定性：E3连接酶的双刃剑作用

泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过E1（泛素激活酶）、E2（泛素结合酶）、E3（泛素连接酶）级联反应调控PD-L1降解。关键E3连接酶的功能如下：

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  抗肿瘤型E3：MARCH8通过降解PD-L1抑制NSCLC进展；β-TrCP经GSK3β磷酸化后促进PD-L1泛素化；FBXO22增强DNA损伤疗法敏感性；SPOP降解PD-L1并激活T细胞分泌TNF-α和IFN-γ；NEDD4在膀胱癌中通过K48连锁泛素化抑制PD-L1；COP1抑制c-Jun介导的PD-L1转录。
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  促肿瘤型E3：TRAF6通过YAP1/TFCP2复合物上调PD-L1转录；MIB2通过K63连锁泛素化促进PD-L1膜定位，增强免疫逃逸。
  AI驱动的分子对接与动力学模拟可精准预测E3与底物结合模式，加速PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）设计，例如基于Von Hippel-Lindau和Cereblon E3的PROTAC已进入胃肠道癌临床试验。

肠道微生物群：免疫治疗的新兴调控者

肠道微生物通过代谢产物调控TME与ICI响应：

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  长双歧杆菌（B. longum）和普拉梭菌（F. prausnitzii）产生短链脂肪酸（如丁酸盐），通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活CD8⁺ T细胞，并促进DC分泌IL-12。
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  阿克曼菌（A. muciniphila）通过Atf3通路上调中性粒细胞PD-L1表达，改善PD-1抑制剂疗效。
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  肠球菌（Enterococci）激活NF-κB和MAPK通路，诱导IL-1β等炎症因子释放，增强免疫应答。
  粪菌移植（FMT）临床试验证实，将ICI响应者菌群移植至无响应者可逆转耐药性。AI通过宏基因组学分析微生物签名，指导个性化菌群干预方案。

未来展望：AI整合多组数据驱动精准免疫治疗

未来研究需聚焦以下方向：

1. 1.
   新型E3连接酶发现：结合AI筛选与PTM动态分析，揭示PD-L1调控新靶点；
2. 2.
   微生物-E3互作网络：阐明微生物代谢物（如丙酸盐）通过HECTD2等E3影响表观遗传机制；
3. 3.
   AI多模态整合：融合影像、病理、基因组数据构建预测模型，优化ICI用药时机与剂量；
4. 4.
   临床挑战应对：通过标准化数据集与可解释AI算法解决数据偏差、小样本过拟合等问题，推动AI安全融入临床流程。