基于蛋白质组与基因组整合分析揭示强直性脊柱炎血浆蛋白生物标志物及治疗靶点

《Clinical Rheumatology》：Identification of plasma protein biomarkers for ankylosing spondylitis by integrating proteome with genome

本研究针对循环蛋白组与强直性脊柱炎(AS)风险关系不清的问题，研究人员通过蛋白质组范围孟德尔随机化(MR)和共定位分析，发现补体因子B(CFB)水平升高、TREML2和TAPBP水平降低与AS风险显著相关(OR=2.99, P=2.76×10?6；OR=0.73, P=4.72×10?6；OR=0.67, P=1.46×10?5)，证实CFB和TREML2存在强共定位证据(PP.H4=0.869/0.798)，提示CFB可作为AS潜在治疗靶点，为理解AS分子机制和药物开发提供新方向。

　　

为阐明循环蛋白组与强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis, AS)发病风险之间的潜在联系，研究人员开展了一项整合蛋白质组与基因组的探索性研究。通过蛋白质组范围的孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析结合共定位分析，旨在系统筛选与AS相关的血浆蛋白生物标志物，并评估其作为治疗靶点的潜力。

研究团队从一项大规模蛋白质数量性状基因座(protein Quantitative Trait Locus, pQTL)研究（涉及35,559名个体）中获取了4,907种血浆蛋白的遗传关联数据。AS的汇总统计数据则来源于芬兰基因(FinnGen)研究项目，包含2,860例病例和270,964例对照。

分析结果显示，采用逆方差加权(Inverse-Variance Weighted)法进行MR分析后，188种血浆蛋白的遗传预测浓度与AS风险存在名义关联(P < 0.05)。经过多重比较校正后，三种蛋白显示出显著关联：补体因子B(Complement Factor B, CFB)水平升高，以及髓系细胞触发受体样转录因子2蛋白(TREM-like transcript 2 protein, TREML2)和tapasin蛋白(TAPBP)水平降低，均与AS风险增加相关。具体而言，CFB的比值比(Odds Ratio, OR)为2.99（95%置信区间[CI]为1.89–4.73, P = 2.76×10^?6），TREML2的OR为0.73（95% CI为0.63–0.83, P = 4.72×10^?6），TAPBP的OR为0.67（95% CI为0.56–0.80, P = 1.46×10^?5）。这些关联在不同MR方法和替代工具变量分析中得到了验证，并且未发现反向因果关系。

更重要的是，共定位分析为CFB（PP.H4 = 0.869）和TREML2（PP.H4 = 0.798）与AS的遗传关联提供了强有力的证据，表明它们共享潜在的因果变异。值得注意的是，CFB已是阵发性睡眠性血红蛋白尿症的药物靶点，本研究提示它也可能成为AS的潜在治疗靶点。

综上所述，该研究成功识别出与AS风险相关的关键血浆蛋白生物标志物。这些发现不仅深化了对AS分子机制的理解，更重要的是为开发新的靶向治疗策略指明了方向。