综述：纳米癌症药物递送中多尺度建模的现状：人工智能与机器学习的作用

《Cancer Nanotechnology》：Current state-of-the-art in multi-scale modeling in nano-cancer drug delivery: role of AI and machine learning

本综述系统探讨了多尺度建模与人工智能在纳米癌症药物递送中的前沿进展。文章详细分析了纳米颗粒从系统循环到肿瘤靶向、细胞摄取及药物释放的全过程动力学，重点阐述了传统数学模型（如PBPK、CDR模型）与新兴AI/ML技术（如深度学习、强化学习）的融合策略。作者强调通过计算模拟优化纳米载体设计（如尺寸、表面功能化）、克服肿瘤异质性及微环境屏障（如EPR效应、高间质压），最终实现个体化精准治疗。本文为从事癌症纳米医学、计算生物学及药物递送系统研究的学者提供了重要的理论框架与技术展望。

　　

纳米药物递送系统与靶向策略

纳米药物递送系统通过有机、无机及杂化纳米颗粒（如脂质体、金纳米颗粒、脂质-聚合物杂化颗粒）实现抗癌药物的精准递送。靶向策略分为被动靶向（利用肿瘤血管的增强渗透与滞留效应）和主动靶向（通过表面配体如叶酸、EGFR配体特异性识别肿瘤细胞）。动态靶向策略进一步通过pH、温度、磁場等内外源刺激控制药物释放，提升治疗精准度。

纳米药物递送在癌症治疗中的必要性

传统化疗存在生物利用度低、全身毒性大等问题。纳米药物（如Doxil、Abraxane）通过提升肿瘤局部药物浓度（Doxil在肿瘤中积累量比自由阿霉素高2.5倍）并降低心脏毒性（发生率减少50%），显著改善疗效。然而，肿瘤异质性和免疫反应（如蛋白冠形成、加速血液清除现象）仍是临床转化的主要挑战。

纳米癌症药物递送的数学模型

数学模型从系统运输、肿瘤靶向与外渗、细胞摄取到药物作用四个阶段模拟纳米颗粒行为。系统运输中，生理药代动力学（PBPK）模型通过微分方程描述纳米颗粒在血管、组织及吞噬细胞隔室中的浓度动态：

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dC<sub>phsub>/dt = m<sub>vpsub>C<sub>vsub> + m<sub>tpsub>C<sub>tsub> - m<sub>dsub>C<sub>phsub>

肿瘤外渗过程通过修正的菲克定律（含血管通透性P_perm、佩克莱特数P_pec）和斯塔林力模型量化纳米颗粒从血管（C_mv）到间质（C_is）的转运：

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Φ<sub>mv_tsub> = P<sub>permsub>(A<sub>mvsub>/V<sub>mvsub>)[C<sub>mvsub> - C<sub>issub>e<sup>-P<sub>pecsub>sup>] + L<sub>mvsub>(A<sub>mvsub>/V<sub>mvsub>)[(P<sub>vsub> - P<sub>isub>) - σ(π<sub>vsub> - π<sub>isub>)]

细胞内吞通过靶向介导药物处置（TMDD）模型描述配体-受体结合动力学，而药物释放常用Lu-Hagen模型（基于拉普拉斯压力驱动）或Korsmeyer-Peppas模型（扩散控制）拟合。

多尺度建模

多尺度建模整合纳米（分子动力学模拟颗粒-膜相互作用）、微观（细胞摄取与间质运输）及宏观（全身PBPK）尺度数据。例如，Souri等通过微尺度-纳米尺度耦合模型证明纳米包封可增强高清除率药物的肿瘤渗透；Sariri等通过多尺度热分布模拟揭示微血管曲折度对磁热疗疗效的影响。此类模型能解析器官特异性积累的机制，但计算复杂度高且存在跨尺度误差传递风险。

随机建模方法

随机模型通过引入随机过程（如扩散、表型转换）描述纳米颗粒在异质肿瘤中的动态行为。Dobay等利用随机计算模拟纳米颗粒在内吞体-核区室间的迁移；Kumar等通过随机偏微分方程模拟癌细胞表型切换导致的耐药性演变。这些模型更贴近生物系统的固有变异性，但需大量数据验证。

数据驱动的患者特异性模型：AI与ML的作用

AI/ML技术通过分析大型数据集（如Nano-Tumor Database）预测纳米颗粒递送效率（DE）。Lin等应用深度神经网络（DNN）实现DE预测（R² = 0.92），关键特征包括Zeta电位、核心材料及癌症类型。Chou等将AI-QSAR与PBPK结合，精准预测小鼠肿瘤内纳米分布（R² ≥ 0.70）。强化学习（RL）则用于优化动态给药方案，如Mashayekhi等通过RL调整化疗剂量以平衡疗效与毒性。

外部刺激靶向

磁、光、超声等外部刺激可实现纳米药物的时空控释。磁热疗中，交变磁场下磁性纳米颗粒产热（Q_ext）由式(18)描述，局部升温至40–45°C触发药物释放；光热疗依赖组织吸收系数（q_ac）与光流率（φ）的乘积（式19）；超声靶向通过高频聚焦超声（HIFU）产生的热效应（式21）增强血管通透性。这些方法虽精准，但设备成本高且组织穿透深度有限。

计算工具与临床转化

计算工具如COMSOL（多物理场仿真）、PhysiCell（细胞尺度模拟）及STEPS（随机细胞内运输）助力纳米颗粒运输屏障的量化分析。模型验证依赖临床前数据（如Doxil释放曲线与体内实验吻合）及类器官芯片平台。然而，肿瘤异质性简化、计算资源需求及缺乏标准化协议仍是临床转化的瓶颈。

可持续性与未来展望

纳米药物生产中的绿色合成（如植物提取物还原金属纳米颗粒）、可降解材料（如PLGA）及微流控连续制造技术可降低环境足迹。未来需通过跨学科合作优化靶向机制、整合AI与多尺度模型，并推动监管框架创新，最终实现纳米癌症疗法的个性化与临床转化。