PTEN错构瘤肿瘤综合征相关三阴性乳腺癌：一例年轻患者的临床病理学特征与遗传学分析

《Diagnostic Pathology》：Invasive breast carcinoma in a patient with PHTS: a case report

本报告针对PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)相关乳腺癌诊断挑战，研究人员通过多学科整合分析一例26岁罕见病例。该患者表现为长期双侧乳头血性溢液伴多发肿块，影像学显示广泛乳头状病变，最终病理证实为多灶性三阴性乳腺癌(TNBC)，并发现腋窝淋巴结内异位乳腺组织伴乳头状增生。基因检测揭示PTEN c.209+4_209+7delAGTA胚系突变，为PHTS的早期识别提供关键依据，强调对年轻患者非典型乳腺表现进行遗传筛查的重要性。

　　

在遗传性肿瘤综合征的诊疗领域，PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)犹如一个隐匿的"信号兵"，其携带者面临高达85%的终身乳腺癌风险，这一数字甚至与著名的BRCA1/2基因突变相当。然而临床实践中的诊断困境在于：PHTS相关乳腺癌常以年轻发病、多灶性生长为特征，但患者往往缺乏典型家族史，其初期表现可能仅为常见的乳头状瘤病或良性乳腺病变，导致遗传学评估的延迟。更值得关注的是，现有文献提示PHTS相关乳腺癌多表现为激素受体阳性类型，但这一认知是否覆盖了该疾病的全部临床谱系？

针对这一科学问题，耶鲁大学医学院的研究团队在《Diagnostic Pathology》发表了一项突破性病例研究。他们详细记录了一位26岁女性患者的诊疗历程——患者自2016年起出现双侧乳腺可触及肿块及自发性血性乳头溢液，多次活检仅提示良性乳头状瘤伴局灶非典型导管增生(ADH)。通过长达六年的随访追踪，研究团队最终在乳腺切除标本中揭示了令人震惊的发现：广泛存在的多灶性、低分化三阴性乳腺癌(TNBC)，其肿瘤细胞呈现独特的透明细胞特征，且Ki-67增殖指数高达80%。尤为特殊的是，腋窝淋巴结内发现异位乳腺组织伴乳头状增生，这一现象与PHTS的全身性组织异常特性相呼应。

关键实验技术方面，研究采用多模态整合诊断策略：①超声与磁共振成像(MRI)动态监测乳腺病变演进（图1）；②组织病理学结合免疫组化染色（ER、p40、CK5/6、p53等）明确肿瘤分子分型（图2）；③荧光原位杂交(FISH)技术进行HER2基因状态验证；④二代测序技术完成胚系PTEN基因突变鉴定。

影像学发现

超声检查显示双侧乳腺多发卵圆形低回声团块，右乳晕后区及多个钟点方位病灶最大径达1.6厘米（图1A）。MRI进一步证实双侧乳腺弥漫性囊性病变，部分呈现液-液平面特征，乳晕区相互连接的囊性结构符合导管扩张症表现（图1B）。影像学动态比较显示病灶在六个月内进行性增大。

病理学特征

切除活检标本显示高级别导管原位癌(DCIS)累及乳头状瘤结构（图2A-C），瘤细胞呈现显著的透明细胞样形态。免疫组化证实恶性细胞表达雌激素受体(ER)而细胞角蛋白5/6(CK5/6)阴性，背景良性增生区域则呈现异质性染色模式。乳腺切除标本宏观检查见弥漫性结节状、囊性变区域（图2D），显微镜下至少发现五个浸润癌灶浸润乳腺四个象限（图2E-F）。p40-CK5/6双重染色及平滑肌肌球蛋白(SMM)免疫组化证实浸润灶周围肌上皮细胞缺失（图2G），支持浸润性癌诊断。

遗传学分析

基因检测鉴定出PTEN基因第3内含子区c.209+4_209+7delAGTA致病性缺失突变，该突变既往在Cowden综合征患者中有报道。同时发现NF1基因p.N295K(c.885T>A)意义未明变异，未检出其他致病性胚系突变。

特殊发现

腋窝淋巴结内见良性乳头状增生及表皮样包涵囊肿（图3A-C），p63免疫染色显示乳头状增生区域及鳞状上皮成分均存在肌上皮细胞（图3D-E），ER染色呈异质性表达（图3F），符合良性异位乳腺组织增殖特征。

本研究通过这一罕见病例的系统解析，确立了几个关键科学认知：首先，PHTS相关乳腺癌可表现为三阴性分子亚型，扩展了该综合征的肿瘤表型谱系；其次，腋窝淋巴结内异位乳腺组织的乳头状增生可能是PHTS的微观标志之一，这种"镜像式"病变分布提示PTEN突变导致的全身性组织发育异常机制；最后，尽管患者缺乏肿瘤家族史，但年轻发病、多灶性病变与广泛乳头状瘤病三联征应作为PHTS筛查的警示信号。

从临床转化视角，该研究强调了对具有非典型乳腺表现的年轻患者进行遗传风险评估的紧迫性。PTEN功能失活导致的PI3K/AKT/mTOR信号通路异常活化，为靶向治疗提供理论依据——FDA已批准AKT1抑制剂capivasertib用于治疗AKT通路突变的ER阳性转移性乳腺癌，mTOR抑制剂依维莫司也在特定人群显示疗效。虽然靶向药物在辅助治疗领域的应用尚待探索，但早期识别PHTS携带者可实现针对乳腺、甲状腺、子宫内膜等多器官肿瘤的个体化监测方案制定。

该病例的独特价值在于挑战了PHTS相关乳腺癌均为激素受体阳性的传统认知，提示临床医生即使面对三阴性乳腺癌的年轻患者，当伴有广泛良性增生性病变时，仍需保持对PHTS的警觉性。这种多学科交叉的诊断模式，为罕见遗传综合征的精准管理树立了新范式。