ALDH1在三阴性乳腺癌中的临床意义：癌症干细胞标志物的预后价值研究

《Diagnostic Pathology》：Clinical significance and expression of ALDH1 in triple-negative breast cancer

本文推荐研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏有效靶向治疗和预后标志物的临床难题，通过生物信息学分析和免疫组化(IHC)验证，发现ALDH1在TNBC组织中显著高表达且与患者不良预后显著相关(HR=4.11, p<0.001)，为TNBC的预后评估提供了独立于常规临床病理参数的补充生物标志物。

　　

在全球范围内，乳腺癌一直是威胁女性健康的头号杀手，而三阴性乳腺癌(TNBC)作为其中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达，导致治疗选择有限，患者面临更高的复发和死亡风险。据统计，TNBC患者在前3年的远处复发风险比激素受体阳性亚型高出40%，且约30-50%的患者会对铂类化疗产生耐药性，最终导致疾病进展。这一严峻的临床现状迫切需要我们深入探索TNBC的发病机制，寻找新的治疗靶点和预后标志物。

近年来，癌症干细胞(CSCs)理论为理解TNBC的侵袭性和治疗抵抗提供了新视角。这些具有自我更新和分化潜能的细胞亚群被认为是肿瘤发生、转移和复发的根源。在TNBC中，CSCs通过多种机制维持其生存，包括合成耐药相关蛋白、激活DNA损伤修复通路、抑制凋亡信号级联以及诱导保护性自噬。其中，醛醛脱氢酶1(ALDH1)作为CSCs的关键功能标志物和代谢调节因子，通过催化视黄酸合成和解毒活性醛类物质，在维持干细胞特性和化疗耐药中发挥核心作用。

尽管已有研究表明ALDH1与TNBC的不良预后相关，但其在不同临床队列中的表达特征和预后价值仍存在争议。为此，杨耀耀等人发表在《Diagnostic Pathology》上的研究，通过整合生物信息学分析和临床样本验证，系统探讨了ALDH1在TNBC中的表达模式及其临床意义。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过GEO2R在线工具分析GEO数据库(GSE38959和GSE52194)中ALDH1 mRNA表达差异；利用Kaplan-Meier plotter工具评估ALDH1 mRNA表达的预后价值；采用免疫组化(IHC)技术检测2016-2022年滨州市人民医院96例TNBC患者组织芯片(TMA)中ALDH1蛋白表达，并通过H-score评分系统进行定量分析。

生物信息学分析显示ALDH1 mRNA在TNBC组织中高表达

通过对GEO数据库的转录组数据分析发现，与癌旁正常组织相比，TNBC组织中ALDH1L2和ALDH1B1 mRNA表达均显著上调。这一结果在GSE38959和GSE52194两个独立数据集中得到一致验证，表明ALDH1在TNBC中确实存在转录水平的异常高表达。

ALDH1高表达预示TNBC患者不良预后

生存分析显示，ALDH1 mRNA高表达的TNBC患者总生存期显著缩短，风险比(HR)为2.91(95% CI: 1.21-6.96, p=0.012)。这一发现提示ALDH1不仅是一个表达标志物，更可能与TNBC的恶性进展和不良预后直接相关。

免疫组化验证ALDH1蛋白在TNBC组织中高表达

研究人员对52对配对的TNBC组织与癌旁正常组织进行了免疫组化分析。结果显示，TNBC组织中ALDH1高表达的比例显著高于正常组织(57.7% vs 17.3%，p<0.001)。典型的免疫组化图像清晰展示了ALDH1在TNBC细胞中的强阳性染色，而在正常乳腺组织中表达较弱或缺失。

ALDH1表达与常规临床病理参数无显著相关性

值得注意的是，ALDH1蛋白表达水平与患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、TNM分期、组织学分级/亚型、腋窝淋巴结转移以及Ki-67指数等常规临床病理参数均无显著相关性(p>0.05)。这一发现表明ALDH1作为一个独立的预后因素，其价值不受传统临床分期的影响。

ALDH1高表达与TNBC患者总生存期缩短显著相关

临床随访数据分析显示，ALDH1高表达组(H-score≥95)的死亡率显著高于低表达组(48.4% vs 10.8%，p<0.001)。生存曲线进一步证实，ALDH1高表达患者的总生存期明显缩短(HR=4.11, 95% CI: 1.70-9.91, p<0.001)。

本研究通过多层次证据证实了ALDH1在TNBC中的过度表达及其与患者不良预后的强烈关联。与常规临床病理参数缺乏相关性的特点，使得ALDH1有望成为现有风险分层框架的重要补充指标。作为癌症干细胞标志物，ALDH1可能反映了肿瘤固有的侵袭性特征，而非单纯的解剖学进展程度。

然而，研究也存在一定局限性。单中心设计和相对有限的样本量可能影响结果的普遍适用性。特别是免疫组化分析中使用的ALDH1A1特异性抗体与mRNA数据分析的ALDH1L2和ALDH1B1靶点不完全对应，提示不同ALDH1亚型可能具有不同的生物学功能。此外，44例因组织质量问题被排除的病例可能对配对分析结果产生一定偏倚。

从机制角度看，ALDH1可能通过多种途径促进TNBC的恶性表现。已有研究表明，ALDH1阳性TNBC细胞对化疗和放疗具有更强的抵抗能力，这可能与其维持癌症干细胞特性、激活视黄酸信号通路、减少活性氧(ROS)积累以及促进DNA损伤修复等功能有关。在肿瘤微环境层面，ALDH1阳性细胞可能与调节性T细胞(Tregs)和耗竭CD8⁺T细胞等免疫抑制成分相互作用，共同促进免疫逃逸。

未来研究需要在多中心大样本队列中进一步验证ALDH1的预后价值，并深入探索其在TNBC干细胞维持、治疗抵抗和免疫调节中的具体分子机制。结合患者来源类器官模型和基因工程小鼠模型，将有助于阐明ALDH1与核心干性转录因子(OCT4、SOX2、NANOG)以及免疫检查点分子之间的调控网络，为开发针对ALDH1阳性TNBC的新型治疗策略提供理论基础。

总之，该研究确立了ALDH1作为TNBC潜在预后生物标志物的重要地位，其评估有望为高危患者的风险分层和治疗决策提供有价值的信息，最终改善这一难治性乳腺癌亚型的临床管理。