膀胱EWSR1::BEND2融合肉瘤的临床病理特征与治疗挑战：首例病例报告及文献回顾

《Diagnostic Pathology》：EWSR1::BEND2 fusion sarcoma of the urinary bladder – a case report and review of literature

本期推荐：为解决EWSR1非ETS融合肉瘤诊断难题，Halava团队开展膀胱EWSR1::BEND2融合肉瘤研究，通过RNA测序和甲基化分析首次报道该罕见病例。结果显示患者对Ewing肉瘤治疗方案反应不佳，26个月后死亡，强调新一代测序技术对罕见肉瘤分类及个体化治疗的重要性。

　　

在软组织肿瘤诊断领域，新一代测序技术的出现正引发一场革命性变革。传统诊断方法如荧光原位杂交和实时聚合酶链反应只能检测特定基因变异，而全基因组测序技术使得即使在极罕见肉瘤中也能发现独特的驱动突变。这导致原先归类为未分化小圆细胞肉瘤的肿瘤群体不断细分为更小的亚型，有时甚至仅包含单个病例。面对这一挑战，准确的分子诊断变得至关重要，它不仅指导治疗策略，还改善这些超罕见肿瘤的预后预测。

在这一背景下，Halava等人在《Diagnostic Pathology》报道了一例极为特殊的膀胱EWSR1::BEND2融合肉瘤。这位28岁男性患者最初表现为血尿，检查发现膀胱大型坏死性肿瘤已侵犯前列腺组织并伴有多发肺转移。组织学显示为分化差的小圆细胞肿瘤，伴有血管周围菊形团结构和CD99中度膜阳性。尽管EWSR1荧光原位杂交检测到易位，但肿瘤的甲基化谱与肉瘤分类器中的任何实体都不匹配。通过RNA测序最终鉴定出EWSR1 exon10与BEND2 exon2的融合转录本，为这类罕见肿瘤的诊断和治疗提供了新的见解。

研究团队采用了几项关键技术方法：使用Illumina TruSight Pan-Cancer RNA测序panel进行融合基因检测，通过Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0 kit进行全基因组甲基化分析，采用Sanger测序验证融合位点，并对来自芬兰图尔库大学医院的单一病例进行完整的临床病理学评估。

病例表现

一位既往健康的28岁肥胖男性因血尿就诊。膀胱镜检查发现左输尿管口附近有2厘米外生性坏死性肿瘤。CT扫描显示膀胱底部有4.5厘米分叶状肿瘤，膀胱左壁增厚，肿瘤边界不清，侵犯小骨盆并伴有左髂旁淋巴结肿大。全身CT显示多发肺转移。经尿道肿瘤切除显示肿瘤弥漫性生长，由小圆蓝细胞组成，胞浆稀少，可见嗜酸性球状包涵体。肿瘤细胞形成血管周围菊形团结构，核分裂活跃。肿瘤组织与膀胱上皮接触处可见成熟鳞状上皮化生，并侵犯前列腺腺体。

免疫组化与分子特征

肿瘤细胞弥漫性膜阳性表达CD99和EMA，Ki-67增殖指数高达70%。细胞角蛋白和波形蛋白显示高尔基体样核周点状染色。EWSR1荧光原位杂交显示大多数细胞存在易位。RNA测序发现EWSR1 exon10与BEND2 exon2的框内融合转录本。甲基化分析显示染色体1q和10q部分缺失，包括肿瘤抑制基因PTEN丢失。

治疗过程与结果

患者最初按膀胱骨外Ewing肉瘤诊断，接受ISG/SSG IV治疗方案。化疗两个月后膀胱内肿瘤消失，但盆腔肿瘤和肺转移无反应。四个月时接受50Gy放疗，症状持续。六个月时肺转移进展，肾功能恶化需肾造瘘。治疗方案改为多西他赛联合吉西他滨，病情保持稳定或轻微进展。治疗23个月后出现额部皮下转移，肺转移进展，新发肾转移和颅内出血。患者最终在诊断后26个月死亡。

讨论与意义

EWSR1::BEND2融合此前主要在脑星形母细胞瘤中被描述，替代常见的MN1改变。中枢神经系统外，该融合在唾液腺癌、气管腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤和五例间叶源性肿瘤中有报道。这些肿瘤形态各异，从低级别鼻窦肉瘤到高级别未分化小圆/梭形细胞肿瘤。本病例的高尔基体样细胞角蛋白弱阳性不支持低分化癌的诊断，突出了相同融合肿瘤的生物学异质性。

EWSR1编码转录因子EWS RNA结合蛋白，在多种良恶性肿瘤中发生重排。单独检测EWSR1易位对诊断价值有限，应作为验证性检测。EWSR1在多数细胞类型中表达，通过表观遗传调控基因转录和RNA处理参与器官发育和衰老等生理过程。EWSR1基因融合可导致复杂的转录和表型改变。

根据最新WHO分类，EWSR1::BEND2重排小圆细胞肉瘤可归类为EWSR1非ETS融合肉瘤组。该组包含极其罕见的圆梭形细胞肉瘤，具有EWSR1或FUS与非ETS基因家族的融合。随着新融合的不断发现，这一分类类别可能需要重组。

从治疗角度看，广泛基因检测可发现具有临床意义的共存变异。本病例发现的PTEN缺失可能影响免疫治疗效果，但PTEN缺陷患者可能从mTOR抑制剂或PARP抑制剂中获益。尽管全基因组检测非强制性，但本例显示了分子发现在治疗规划中的潜在价值。

这项研究强调了肿瘤不可知基因组方法在发现新肿瘤实体中的重要性。按照ESMO指南，这类肿瘤通常选择Ewing肉瘤样治疗方案。遵循既定治疗方案对于记录这些超罕见肉瘤临床行为信息至关重要，为未来类似病例的诊断和治疗提供了重要参考。