综述：康柏西普治疗糖尿病黄斑水肿的最新研究进展

《International Journal of Retina and Vitreous》：Recent advances in the study of Conbercept for diabetic macular edema

本综述系统探讨了国产抗血管内皮生长因子（VEGF）药物康柏西普在糖尿病黄斑水肿（DME）治疗中的药理机制与临床进展。文章详细阐述了其多靶点（VEGF-A/B、PlGF）作用、延长给药间隔的优势及联合疗法潜力，并对比了其他抗VEGF药物。同时指出当前研究在长期数据、耐药机制及国际多中心证据方面的局限，为未来精准医疗与创新剂型研发指明方向。

　　

康柏西普的药理特性与作用机制

糖尿病黄斑水肿（DME）的病理核心是慢性高血糖破坏视网膜稳态，通过多重途径引发：其一，刺激血管内皮生长因子A（VEGF-A）过度释放，直接增加血管通透性；其二，炎症因子如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与胎盘生长因子（PlGF）产生协同效应，激活小胶质细胞与Müller细胞（后者异常表达水通道蛋白11（AQP11）导致液体转运失衡），加剧血视网膜屏障（BRB）损伤；其三，触发氧化应激与晚期糖基化终末产物（AGEs）积聚，破坏内皮细胞紧密连接，形成微动脉瘤并导致脂蛋白外渗，最终引发黄斑水肿。

康柏西普作为一种中国自主研发的重组人VEGF受体-抗体融合蛋白，其分子结构设计精准契合DME的致病机制。它整合了VEGFR1（免疫球蛋白样结构域2）与VEGFR2（免疫球蛋白样结构域3-4）的关键功能域，特异性靶向DME相关的PlGF与VEGF-A。同时，融合的人IgG1 Fc片段增强了稳定性，使其玻璃体半衰期延长至约4.2天，较雷珠单抗（2.9天）提升45%，并降低了玻璃体清除率。其143 kDa的分子量不仅提高了与VEGF-A和PlGF的结合效率，还减缓了玻璃体扩散，形成缓释效应，为持续阻断DME致病通路提供了支持。

在药代动力学方面，康柏西普单次0.5 mg玻璃体内注射后，6-12小时内达峰浓度（C_max≈65.62 μg/g），有效治疗浓度可持续超过34天，能持久抑制DME中持续激活的VEGF-A、PlGF等致病因子。由于其分子量较大且主要在玻璃体内经蛋白水解酶降解为小肽片段后随房水循环排出，全身吸收极少（血清浓度<0.1 ng/mL），避免了肝、肾代谢负担，降低了全身性抗VEGF相关风险。

康柏西普通过“诱饵受体”机制竞争性结合DME关键致病因子，其靶点特异性作用如表1所示。它对VEGF-A的亲和力显著高于雷珠单抗，能更彻底地中和游离VEGF-A，快速降低视网膜血管通透性；同时通过结合PlGF，抑制其与炎症因子的协同作用，减轻BRB的炎症性渗漏。此外，康柏西普还能间接调节视网膜病理微环境，抑制VEGF信号通路，下调细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，缓解小胶质细胞和Müller细胞的过度活化，减轻炎症介导的BRB损伤。它还能降低VEGF和血管生成素样蛋白4（ANGPTL-4）水平，改善黄斑微循环，增加视网膜血供，间接纠正Müller细胞液体转运失衡。

最新研究发现，康柏西普连续三次玻璃体内注射可显著减少DME患者硬性渗出面积。机制研究表明，它通过抑制VEGF/VEGFR2信号通路，减轻高糖条件下视网膜Müller细胞的氧化应激和炎症反应，进而激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）-CD36轴，上调清道夫受体CD36的表达，显著增强Müller细胞对氧化低密度脂蛋白（硬性渗出的主要成分）的吞噬能力。

康柏西普治疗DME的临床进展

多项临床研究证实了康柏西普单药治疗DME的显著疗效。SAILING研究是一项多中心、随机、双盲III期临床试验，结果显示，治疗12个月时，康柏西普组患者最佳矫正视力（BCVA）显著改善，而激光光凝组无显著提升。康柏西普组BCVA提升≥15、≥10、≥5个字母的患者比例在6个月和12个月时均显著高于激光组。

安全性方面，康柏西普表现出良好的眼部和全身安全性。长期治疗（24个月）仅约12.8%患者出现眼压升高，无继发性青光眼病例，与激光组无显著差异。未报告严重眼内炎或玻璃体出血；注射相关不良事件（如结膜出血）发生率低、程度轻且短暂。长期治疗（12个月）未观察到新的视网膜萎缩或纤维化，光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜结构改善。全身性研究中，12个月内未发现动脉血栓栓塞事件（心肌梗死、卒中）或高血压、血栓风险显著增加。即使合并糖尿病肾病的DME患者长期使用，亦未加重肾功能损害。

治疗方案优化是当前研究重点。基础治疗层面，康柏西普推荐剂量为0.5 mg（注射体积0.05 ml）。“3+PRN”方案（连续三个月每月注射，后续按需给药）已被验证具有长期疗效。比较研究表明，“6+PRN”方案通过延长初始强化治疗阶段，能更显著改善BCVA和降低黄斑中心凹厚度（CMT），且在后续PRN维持期所需补充注射次数更少。在个性化适应方面，生成对抗网络（GANs）等人工智能技术可分析OCT图像，预测患者治疗52周后的结局，助力早期识别不同反应模式，实现从标准化治疗向精准治疗的转变。

联合疗法方面，康柏西普与全视网膜光凝（PRP）联合用于重度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）合并黄斑水肿患者，可有效改善视力、减轻黄斑水肿、增强视网膜微循环，并显著降低房水中基质细胞衍生因子-1（SDF-1）和VEGF水平。康柏西普联合亚阈值微脉冲激光（SMLP）在降低CMT和改善BCVA方面与单药疗效相当，但能显著减少注射次数。此外，康柏西普与羟苯磺酸钙联用可更好改善视网膜微循环状态和视觉预后。虽然康柏西普对血管生成素-2（Ang-2）作用有限，未来其与抗Ang-2药物（如Faricimab）的联合可能提供更全面的靶点覆盖。国内学者也在积极探索康柏西普联合中医药（TCM）治疗DME，初步结果显现潜力，但尚需更大样本研究验证其长期疗效与安全性。

康柏西普与其他抗VEGF药物的比较研究

康柏西普在靶点覆盖范围上具有优势，可同时靶向VEGF-A/B和PlGF，与阿柏西普靶点范围一致，优于仅靶向VEGF-A的雷珠单抗和布罗鲁珠单抗。其对VEGF-A的亲和力显著高于雷珠单抗，略优于阿柏西普；对PlGF的亲和力也远高于阿柏西普。临床疗效上，康柏西普短期视力改善显著，长期维持稳定，解剖结构改善优异。PHOENIX研究证实，其在维持期可实现每3-4个月给药，注射方案更灵活，减轻患者负担。对于特殊人群（如肾功能不全患者）获益明确，且在中国卫生经济背景下，首年治疗成本适中，成本效益突出。

其不足之处在于缺乏长期（如五年以上）疗效和安全性数据；虽然注射间隔灵活性优于雷珠单抗和阿柏西普，但略逊于法瑞西单抗；缺乏法瑞西单抗双靶点（VEGF-A/ANG-2）的“抗渗漏+血管稳定”协同优势；分子量大于布罗鲁珠单抗，在组织穿透效率上无优势；目前国际多中心临床证据和全球指南认可度较阿柏西普和雷珠单抗不足，限制了其国际市场推广。

临床研究的局限性讨论

现有核心临床研究（如SAILING）样本量多限于200-500人，且入组人群主要为基线视力中度受损、无严重合并症者，对重度视网膜纤维化、难治性黄斑水肿（病程超两年）或全身多器官并发症等特殊DME人群覆盖不足，结论外推至真实世界复杂场景受限。随访期多为12-24个月，缺乏五年以上长期数据，难以评估长期治疗对视网膜神经功能的影响及是否存在延迟性眼部不良事件（如视网膜色素上皮萎缩）或潜在系统性风险。

约30%的DME患者对康柏西普治疗反应不佳，但目前对耐药机制研究较浅，多集中于VEGF通路依赖机制，对非VEGF通路（如氧化应激、AGEs积聚）与耐药关系的研究有限，且尚未建立临床适用的“耐药预测生物标志物”（如血清炎症因子水平、基因多态性）。联合疗法研究多为小样本（≤100人）、单中心前瞻性试验或回顾性分析，缺乏大样本、多中心III期随机对照研究验证，各研究参数（如激光能量、药物剂量、疗程）不一，“联合治疗最佳时机”不清，难以形成统一指南建议。现有研究多聚焦疗效与安全性，罕有涉及康柏西普治疗DME的卫生经济学研究，缺乏不同方案（如3+PRN对比5+PRN）的成本效益分析和不同医保支付体系下的可及性研究，不利于循证卫生政策制定和成本效益化临床选择。

未来研究方向

未来研究需扩展范围，深入分析PANDA全球III期试验失败原因，谨慎重启涵盖不同种族、地域、合并症的严格临床试验，并开展针对特定人群的研究。精准医疗方面，可基于基因检测分析药物代谢（如康柏西普）及药物靶点相关基因多态性，预测患者反应，制定个体化方案；利用OCT、荧光素眼底血管造影（FFA）等影像技术动态监测黄斑水肿和视网膜缺血，实现“按需治疗”。药物创新上，可探索康柏西普与靶向IL-6受体药物（如托珠单抗）或PPARγ激动剂的联合应用，研发长效缓释制剂（如可生物降解的玻璃体内植入剂）以减轻注射负担。新技术应用方面，借助人工智能辅助分析OCT和OCT血管成像（OCTA）图像精准评估病灶与疗效，探索基因编辑技术靶向DME致病基因，从根本上干预疾病进程。