磁电纳米颗粒浓度与空间分布对周围神经激活影响的计算机模拟研究

《Bioelectronic Medicine》：In Silico analysis of concentration and spatial distribution effects of magnetoelectric nanoparticles on peripheral nerve activation

本研究针对周围神经刺激中如何实现高选择性、低侵入性的技术难题，创新性地采用磁电纳米颗粒(MENPs)作为无线神经接口。通过构建多物理场计算模型，系统分析了纳米棒(NRs)浓度(0.1%-10% w/v)和随机分布对髓鞘化和无髓鞘轴突激活的影响。结果表明，纳米颗粒浓度增加可显著提升刺激效能，且不同神经纤维对刺激的响应存在显著差异。该研究为开发个性化神经调控策略提供了重要理论依据，推动了生物电子医学领域的发展。

　　

周围神经系统的电刺激技术是治疗癫痫、疼痛缓解和运动功能控制等认知障碍和运动功能疾病的有效方法。随着神经假体设备的不断发展，电刺激与这些设备的集成为创新医疗治疗方法和技术铺平了道路，旨在恢复受损患者的运动和感觉系统功能。然而，当前最先进的神经接口，包括表面电极、神经外电极和束内电极，都存在选择性与侵入性之间的权衡问题。此外，如何调制特定刺激以模拟自然轴突放电也是一个亟待解决的挑战。

在这一背景下，新兴的磁电纳米颗粒(MENPs)被设计为一种可能的解决方案，以克服当前的技术局限。MENPs是复合纳米材料，具有核壳结构，由一个磁致伸缩核心和一个生物相容性压电外壳组成。其独特的磁电(ME)效应，即磁场与电场之间的双向耦合，使得通过外部磁场无线调控纳米颗粒产生局域电场成为可能，从而实现对神经组织的高度选择性、微创且更接近自然的神经刺激。

尽管在预测MENPs刺激神经组织的能力方面取得了显著进展，但距离实现真实实验设计（尤其是在体实验）的现实表征仍有差距。例如，纳米颗粒浓度和空间分布对其电输出影响的研究尚不全面。由于MENPs与神经元可兴奋位点之间的尺寸关系，量化调控或刺激神经反应的可能性变得至关重要。因此，计算模拟方法成为研究MENPs在周围神经刺激中潜力的重要工具，它允许对涉及的电气量进行详细评估，并更深入地理解复杂物理现象的机制。

Valentina Galletta等研究人员在《Bioelectronic Medicine》上发表的研究，旨在填补这一空白，朝着更现实、信息更丰富的MENPs-神经相互作用建模迈出了重要一步。该研究通过一个综合的计算框架，评估了纳米颗粒浓度和随机空间分布对其刺激能力的影响，并特别考虑了周围神经解剖结构的巨大变异性，同时评估了纳米颗粒与髓鞘化和无髓鞘轴突相互作用时的刺激能力。

研究采用了多层次的计算方法。首先，通过多物理场仿真（使用COMSOL Multiphysics 6.2软件）表征了单个钴铁氧体-钛酸钡(CFO-BTO)核壳结构纳米棒(NR)在100 kA/m外部直流磁场下的直接磁电效应，确定了其表面产生的最大电势幅值（约±11.5 mV）和磁电系数（约1 V/cm·Oe）。其次，在神经组织的一个小体积（1 μm × 1 μm × 20 μm）内，随机分布不同浓度（0.1%, 1%, 10% 重量/体积）的NRs（分别对应5、50、480个纳米颗粒），并针对每种浓度模拟了50种不同的随机空间配置，以评估其在100 Hz正弦交变磁场刺激下在神经组织内产生的电场分布。通过求解准静态拉普拉斯方程，获得了组织内的电势和电场分布。最后，采用混合建模方法，将组织内的电势分布与详细的神经元动力学模型相结合，模拟了八种不同的周围神经轴突对MENPs所产生电刺激的响应。这些轴突模型包括不同直径（1.0 μm, 2.0 μm, 5.7 μm, 7.3 μm, 8.7 μm, 10.0 μm）的髓鞘化纤维（采用MOTOR (MRG)模型）以及两种无髓鞘C型纤维（Schild模型和Tigerholm模型）。研究通过计算乘法因子(MF)来间接评估轴突刺激的可行性，MF定义为激发动作电位所需的外部电压与MENPs在组织中感应电压的比值。

NR直接ME效应：NR表面电势分布

模拟结果显示，当NR暴露于沿其主轴方向的100 kA/m磁场时，磁致伸缩核心发生磁化（超过120 kA/m）并产生形变，通过机械耦合使压电外壳产生偶极子状的电势分布，最大和最小值分别为±11.5 mV。

NRs处于最大电势时的电场分布

分析表明，NR浓度和空间分布对组织内感知的电场有显著影响。随着NR浓度从0.1% w/v增加到10% w/v，组织体积内电场分布的统计值（如中位数、百分位数）显著增加，同时其变异性（以变异系数衡量）降低。例如，体积内电场值的第1百分位数从1.0 V/m增至1.8×103 V/m，第95百分位数从1.6×103 V/m增至1.3×10⁵ V/m。这表明更高浓度的NRs更可能分布在靠近神经元膜的位置，从而产生更强且更稳定的电场刺激。在包裹NRs的小体积外表面 facing the nerve fiber，也观察到类似的趋势，但感知到的电场强度低于体积内部。

神经纤维响应分析

神经元响应分析显示，所需的MF值随着NR浓度的增加而降低，表明刺激能力增强。同时，特定轴突的兴奋性强烈影响其响应。髓鞘化纤维比无髓鞘纤维更容易被激活。在髓鞘化纤维中，大直径纤维（如直径5.7 μm - 10.0 μm的MRG模型）比小直径纤维（如直径1.0 μm, 2.0 μm的小MRG模型）所需的MF值更低，这与神经纤维募集的尺寸原则相反。对于无髓鞘纤维，在低浓度下，由于其整个膜表面都可兴奋，NRs靠近兴奋位点的概率相对较高，导致MF值较低且变异性较小。但在高浓度下（10% w/v），由于髓鞘化纤维固有的高兴奋性，其所需的MF值低于无髓鞘纤维。

概率分析进一步证实了这些趋势。在NR浓度为10% w/v时，刺激髓鞘化纤维（尤其是大直径纤维）的成功概率显著高于刺激无髓鞘纤维和小直径髓鞘化纤维。当使用理想阈值(IT)作为判断标准时，即在刺激强度加倍的情况下，高浓度NRs成功激发无髓鞘纤维动作电位的概率可达100%。

研究结论与意义

本研究通过构建一个从纳米尺度物理效应到组织尺度神经响应的综合计算框架，首次量化分析了MENPs的浓度和随机空间分布对其刺激周围神经能力的影响。研究结果表明，纳米颗粒的浓度和分布是决定其刺激效能的关键因素。高浓度NRs不仅能产生更强的电场刺激，还能通过增加靠近神经元活性位点的概率，提高刺激的可靠性和有效性。此外，不同神经纤维类型（髓鞘化vs.无髓鞘，不同直径）对相同刺激的响应存在显著差异，这强调了在应用MENPs进行神经调控时需要根据目标神经纤维的特性进行个性化参数优化。

该研究的现实意义在于为MENPs作为一种新型无线、微创、高选择性神经接口技术的开发和优化提供了重要的理论基础和定量依据。通过计算模型，研究人员能够在进行复杂且昂贵的体内实验之前，预先评估和优化MENPs的刺激策略，从而加速其向临床应用的转化。研究揭示的浓度-分布-刺激效能关系，以及神经纤维兴奋性差异的影响，对未来设计针对特定功能（如运动控制、感觉反馈）或疾病状态（如疼痛管理）的个性化神经调控方案具有重要指导价值。最终，这项研究推动了生物电子医学领域的发展，为开发更自然、更有效的下一代神经修复技术奠定了基础。