多组学整合孟德尔随机化与分子对接揭示前列腺癌新易感基因与治疗靶点

《Biological Procedures Online》：Uncovering Novel Susceptible Genes and Therapeutic Targets of Prostate Cancer: a Multi-omics Study Integrating Summary-based Mendelian Randomization Analysis and Molecular Docking

本研究针对前列腺癌(PrCa)遗传机制不清、治疗靶点有限的临床难题，通过整合汇总数据孟德尔随机化(SMR)与多组学分析，系统筛选出ZNF217和BNIP2等关键致病基因。研究发现ZNF217过表达与DNA低甲基化相关，BNIP2表达受拷贝数变异调控，单细胞测序揭示二者分别富集于上皮细胞和内皮细胞亚群。分子对接提示阿霉素等药物具有靶向潜力，为PrCa精准治疗提供了新靶点和药物重定位策略。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，全球每年新增病例超过120万例，死亡病例达37.5万例。尽管诊疗技术不断进步，晚期前列腺癌的治疗仍面临巨大挑战，其遗传异质性导致分子机制尚未完全阐明。传统全基因组关联研究(GWAS)发现的遗传变异多位于非编码区，难以直接关联功能基因，而基于血浆蛋白质的孟德尔随机化研究也因表达数量性状位点(eQTL)与蛋白质数量性状位点(pQTL)共定位有限而受限。这些瓶颈凸显了整合多组学数据挖掘前列腺癌致病基因的迫切需求。

在这项发表于《Biological Procedures Online》的研究中，邱雪萌等研究人员开创性地将汇总数据孟德尔随机化(SMR)与多组学分析相结合，系统探索了基因表达与前列腺癌的因果关联。该研究通过整合三大GWAS数据集（PRACTICAL、UK Biobank和FinnGen）的血液cis-eQTL数据，采用SMR-异质性独立工具(HEIDI)检验筛选候选基因，并与癌症基因组图谱(TCGA)-前列腺腺癌(PRAD)数据的差异表达基因交叉验证，最终聚焦ZNF217和BNIP2两个关键基因进行深入机制探索。

研究主要采用以下关键技术方法：首先基于欧洲人群的GWAS汇总统计数据（样本量涵盖数十万病例与对照）和血液组织eQTL数据，通过SMR-HEIDI分析筛选与前列腺癌风险显著相关的基因；其次利用TCGA-PRAD和GTEx数据库的mRNA测序数据进行差异表达分析；进而采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析肿瘤微环境细胞亚群分布；最后通过分子对接模拟预测潜在治疗药物。

候选风险基因的SMR分析鉴定

通过SMR分析发现15个血液基因表达与前列腺癌风险存在显著关联，其中5个基因（BNIP2、SLC39A1、ZNF217、TBPL1、TRIM8）通过共定位分析(PPH4>0.75)验证。基因集中富集分析显示这些基因主要参与病毒致癌通路、T细胞受体结合和表观遗传调控等通路。

差异表达分析确定ZNF217和BNIP2为关键基因

将SMR筛选基因与TCGA差异表达基因交集后，锁定ZNF217和BNIP2作为关键致病基因。生存分析显示两基因签名高表达患者总生存期更差。泛癌分析表明ZNF217在多数癌种（包括前列腺癌）中显著高表达，而BNIP2在前列腺癌中表达下调。

ZNF217和BNIP2的表观遗传修饰与遗传改变

cBioportal数据库分析显示ZNF217主要通过基因扩增改变(1.2%)，BNIP2则主要表现为深度缺失(0.6%)。甲基化分析发现ZNF217在肿瘤组织中10个CpG位点呈现低甲基化状态，且与基因表达呈负相关，提示其过表达可能源于表观遗传失调。

免疫细胞浸润与单细胞表达特征

免疫评分分析显示ZNF217与免疫评分负相关，BNIP2与基质评分正相关。单细胞测序揭示BNIP2特异性富集于具有血管生成功能的内皮细胞亚群(Endothelial_17)，而ZNF217主要表达于上皮细胞。细胞通讯分析表明BNIP2⁺内皮细胞与上皮细胞存在活跃交互。

药物预测与分子对接模拟

通过Enrichr和DSigDB数据库预测68个潜在治疗药物，筛选出阿霉素(DOX)、阿尔斯特保罗酮和喜树碱(CPT)进行分子对接。结合能分析显示三者与ZNF217/BNIP2均具有中强结合活性（结合能-6.6至-7.3 kcal/mol），其中阿霉素与BNIP2的相互作用涉及LEU-223和ARG-217等关键氨基酸。

研究结论表明，ZNF217可能通过表观遗传调控（如组蛋白H3-K9甲基化）促进肿瘤进展，而BNIP2则在内皮细胞功能调控中发挥双重作用。这种多组学整合策略不仅证实了孟德尔随机化在癌症病因解析中的有效性，还揭示了基因表达调控的层级网络：遗传变异→DNA甲基化→基因表达→肿瘤表型。分子对接结果为药物重定位提供了新视角，尤其是纳米载体技术有望克服传统化疗药物的毒性障碍。

该研究的创新点在于首次将SMR与表观遗传调控、单细胞测序深度整合，构建了从前列腺癌遗传易感性到治疗靶点发现的完整研究链条。这些发现为理解前列腺癌发病机制提供了新视角，也为开发靶向ZNF217/BNIP2的精准治疗方案奠定了理论基础。未来研究需在多祖先人群验证这些发现，并通过实验进一步阐明关键基因的具体分子机制。