综述：病毒性人畜共患病与人类癌症：一个视角

《Infectious Agents and Cancer》：Viral zoonosis and human cancer: a perspective

本综述深入探讨了动物源性病毒（人畜共患病毒）跨越物种屏障感染人类并潜在诱发癌症的生物学机制与流行病学证据。作者指出，尽管多数人畜共患病病毒缺乏典型致癌病毒所需的长期持续性，但其在非允许性人类细胞中建立的潜伏感染、流产复制或基因组整合，可能通过逃避免疫清除、干扰细胞信号通路和诱导基因组不稳定性等方式促进肿瘤发生。文章强调，随着人类与动物接触日益频繁，采用多学科方法（如高通量测序、血清学研究和“One Health”策略）监测和评估其长期致癌风险至关重要。

　　

已知的人类癌症病毒图谱

病毒在人类癌症负担中占据重要地位，约13%的癌症病例可归因于病毒感染，这一比例在低收入和中等收入国家尤为显著。国际癌症研究机构（IARC）目前已确认七种明确的人类致癌病毒，包括高危型人乳头瘤病毒（HPV）、 Epstein-Barr病毒（EBV）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）以及人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）。这些病毒的地理和人群分布差异凸显了生物学风险与健康社会决定因素之间的相互作用。

驱动病毒诱导癌症的机制

病毒致癌具有共同特征。首要条件是病毒能在宿主体内长期（数年、数十年甚至终身）持续存在。其次，建立流产或潜伏感染至关重要，即病毒与宿主细胞形成非允许性相互作用。在此状态下，病毒基因产物可能破坏细胞调控通路，导致不受控制的增殖和转化。例如，HPV、HBV和MCPyV等DNA病毒常通过将其基因组（或其部分）整合到宿主细胞基因组中，从而扰乱病毒癌基因的表达和/或破坏宿主抑癌基因。对于EBV和KSHV等疱疹病毒，致癌作用通常与潜伏期相关，此时病毒基因组主要以附加体形式存在，仅表达有限的一组病毒基因以劫持细胞功能，同时通过最小化病毒抗原呈递来逃避免疫监视。即使是流产的裂解再激活，也可能参与某些疱疹病毒的癌症进展。而HTLV-1作为逆转录病毒，其基因组整合是复制周期的必需步骤，其致癌潜力与病毒Tax等蛋白干扰细胞周期检查点和DNA修复通路密切相关，并可能受原病毒整合的基因组背景影响，导致受感染T细胞的克隆性扩增。值得注意的是，病毒相关癌症主要发生在免疫缺陷个体中，因为免疫监视功能减弱时，潜伏感染的细胞可能增殖，从而增加恶性转化风险。

人畜共患感染中的宿主细胞易感性和允许性

病毒成功感染细胞并复制，要求细胞既具有易感性（拥有病毒进入所需的受体），又具有允许性（提供病毒复制所需的细胞内环境和机制）。物种跳跃或人畜共患传播可能发生在病毒突变或重组事件改变其配体特异性，从而能够识别人类细胞受体时。对于由人畜共患病毒引发的癌症发展，人类细胞需要易感于病毒进入，但并非完全允许其完成裂解性复制周期。相反，能够允许病毒持续存在并表达转化蛋白的流产或潜伏感染才是促癌的理想场景。体外证据支持人类细胞可能对某些动物病毒易感但非允许（或仅半允许）的观点。例如，猫白血病病毒（FeLV）可在某些人类细胞中进入并显示限制性复制；牛白血病病毒（BLV）可感染多种人类细胞系；鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）能够在体外进入并整合到人类乳腺细胞中。反之，人类腺病毒能在人类中有效感染，却可在啮齿类动物中引发肿瘤；猿猴病毒40（SV40）在啮齿类动物中致癌，但在其天然宿主恒河猴中通常建立持久、非致病性感染。

检测人畜共患致癌病毒的挑战

识别人畜共患病毒作为人类癌症病原体的主要挑战在于，流产或非允许性感染通常临床症状不明显，难以检测。在此场景下，病毒可能作为早期“打击”启动细胞转化，但在随后的癌症进展中不再必需，即所谓的“打击-逃离”机制。这使得在已形成的肿瘤中建立初始病毒暴露与后期癌症发展之间的因果关系极其困难。尽管双链DNA病毒通常比RNA病毒突变率低，使得获得新宿主嗜性成为较少发生的事件，但低突变率在长期内仍可导致显著的病毒进化，重组等因素可能加速这一过程，促进宿主跳跃。例如，牛乳头瘤病毒（BPV）主要感染牛，人类感染罕见且多为偶发，表明存在强大的物种屏障，但持续密切的人畜接触可能为出现人畜共患致癌病毒提供必要条件。

争议与未来方向

尽管许多体外和体内研究表明某些动物病毒可感染人类细胞甚至诱导转化样改变，但将这些病毒（ beyond 已确认的七种人类致癌病毒）与人类癌症联系起来的决定性流行病学和临床证据仍然缺乏。IARC目前仅承认上述七种病毒为明确的人类致癌物。然而，一些动物病毒，如SV40（通过受污染的脊髓灰质炎疫苗意外引入人群）、MMTV（在其人类乳腺癌组织中更频繁检测到类似序列）和BLV（在其人类乳腺组织和血液中发现其DNA），仍在被积极研究其潜在人类致癌性，但确切的因果关系尚未证实。有趣的是，近期研究表明，急性呼吸道病毒感染（如流感和SARS-CoV-2）可“唤醒”肺部休眠的转移性乳腺癌细胞，其引发的炎症反应（由白细胞介素-6 (IL-6)驱动）可导致癌细胞快速增殖形成转移灶。此外，SARS-CoV-2的蛋白可影响多个癌症标志，提示其具有致癌潜力。这些发现暗示，急性人畜共患病毒感染可能参与癌症发展。

面对全球变化导致人畜互动加剧、病毒溢出风险增加的局面，需要采取协调的多学科研究方法。重点应放在应用高通量、无偏倚的测序技术（如宏基因组学和宏转录组学分析）于病因不明的肿瘤组织，结合大规模血清学研究、更敏感的诊断工具开发、功能性研究以及“One Health”监测策略，以更好地理解与人畜共患病毒感染相关的长期癌症风险，并指导有效的预防策略。

结论

人畜共患病毒对人类癌症的潜在贡献代表了传染病研究、肿瘤学和公共卫生的一个关键交叉点。尽管目前对大多数候选动物病毒缺乏决定性证据，但其生物学合理性，加上跨物种传播机会的增加，要求进行持续和创新的调查。跨学科的方法，利用尖端技术和全球合作，对于充分解决这一复杂问题并最终减轻任何已识别的风险至关重要。