高疟疾流行区疟疾控制的综合媒介与寄生虫管理策略："重击与钉固"模型预防疟疾反弹

《Malaria Journal》：Integrated vector and parasite management for malaria control in high-endemic areas: pummel and pin strategy to prevent malaria setbacks

本文针对高疟疾流行区疟疾控制成效难以持续的问题，提出了综合媒介与寄生虫管理(IVPM)新策略及"重击与钉固"实施模型。研究基于乌干达实证，强调同时降低传播 receptivity 和 vulnerability 的重要性，为解决疟疾反弹难题提供了创新性理论框架和实践路径，对实现2030年全球疟疾控制目标具有重要意义。

　　

在非洲撒哈拉以南地区的高疟疾流行区，一个令人困扰的现象反复出现：尽管实施了多种疟疾控制干预措施，疟疾流行水平要么反弹至更高水平，要么停滞不前。乌干达作为全球疟疾负担第三大贡献国，2019年疟疾患病率从2009年的42%降至9%，但2015/2016年、2019年和2022年却经历了重大疫情暴发。这种"前进两步，后退一步"的状况不仅发生在乌干达，也是许多高疟疾流行国家面临的共同挑战。

世界卫生组织设定的2030年目标——将疟疾死亡率和发病率降低至少90%——按当前趋势已难以实现。更令人担忧的是，许多国家的经验表明，即使在低至中度传播地区实施各种疟疾控制干预包，虽能显著减轻疾病负担，却最终无法阻断疟疾传播。疟疾就像一个有弹性的敌人，传统方法难以给予致命一击。

问题的核心在于疟疾传播的复杂性。年昆虫学接种率(aEIR)作为衡量疟疾传播强度的"金标准"，在乌干达各地差异巨大，从西南部的4到尼罗河附近沼泽地区的>1500不等。这意味着高流行区居民平均每天可能受到1-2次感染性蚊虫叮咬，传播强度极高。

传播强度取决于receptivity（生态系统允许疟疾在人与人之间传播的程度）和vulnerability（人群感染疟疾的可能性）的相互作用。乌干达几乎所有地区全年都具有高度的receptivity，这得益于丰富的孳生地、适宜的温度和湿度以及高效媒介的高密度和变异性。同时，该国也表现出vulnerability，包括低流行区，这是由于重要的人和媒介疟疾寄生虫库的存在。

人类寄生虫库是vulnerability的主要组成部分，因为人口是疟疾寄生虫的主要和较大储存库。疟疾感染包括有症状和无症状病例，寄生虫血症可能是显微镜下可见或亚显微的。这个库通常被比作冰山——可见的尖端代表可通过显微镜检测的有症状病例，他们在卫生系统中寻求护理并被报告；而更大、隐藏的部分包括无症状个体和亚显微寄生虫血症者，他们往往未经治疗并被忽视。

研究表明，所有感染者——包括那些亚显微、无症状感染——都可能携带成熟配子体并有助于传播，一些研究认为无症状病例在疟疾传播中比有症状病例作用更大。在乌干达，文献一致显示疟疾感染高患病率，并证实无症状和亚显微病例构成大多数疟疾感染，尽管报告数字因研究地区的流行程度、传播季节性、样本量以及所用诊断方法的敏感性和特异性而异。

当前乌干达的疟疾控制干预措施未能显著降低receptivity和vulnerability到可阻断传播或维持高流行区向低流行性转变的水平。室内滞留喷洒(IRS)和长效杀虫剂处理蚊帐(LLINs)是旨在降低该国疟疾传播receptivity的主要干预措施。然而，在高流行区，媒介控制干预对receptivity的影响仍然有限，未能导致传播阻断，且IRS对receptivity的有效持续时间也较短。这些干预主要针对室内叮咬和栖息的蚊子，而室外媒介 largely unaddressed。

此外，杀虫剂抗性、媒介新的行为特征、LLIN使用率低以及对IRS的负面社区态度可能削弱这些干预的有效性。同时，当前传播控制措施仅关注媒介控制，未能显著减少寄生虫库——特别是无症状病例——因此vulnerability水平 largely unchanged，为疟疾传播提供了潜在储存库。

研究人员为回答这些难题，主要采用了文献系统回顾分析、流行病学数据分析、理论模型构建和实证案例比较等关键技术方法。研究团队深入分析了乌干达和其他高疟疾流行国家的疟疾传播动力学特征，特别关注了receptivity和vulnerability的相互作用机制。通过综合评估多种干预措施（包括大规模药物管理MDA、室内滞留喷洒IRS、长效杀虫剂处理蚊帐LLINs等）在不同流行强度地区的效果，构建了IVPM理论框架和"重击与钉固"操作模型。研究还利用了乌干达卫生信息管理系统(HMIS)的疫情数据以及多项关于无症状感染和亚显微寄生虫血症的实地调查结果，确保了理论模型的实证基础。

IVPM策略的理论基础

基于疟疾传播的复杂动力学，研究人员提出了综合媒介与寄生虫管理(IVPM)方法，其中receptivity和vulnerability水平应同时被靶向。相应的基于全面、同步、连续、智能原则(CSCS)的"重击与钉固"模型也被提出。

Pummel阶段的设计原理

在第一阶段称为"重击"中，IVPM方法旨在通过同步实施一套全面的全民干预措施，同时靶向receptivity和vulnerability，迅速将疟疾流行性降至临界点以下。虽然MDA加IRS的组合似乎是"重击"阶段的良好选择，但干预包的选择应基于有力证据、其可行性和优缺点。为尽可能降低receptivity水平——在适用和可行的情况下基于当地条件并考虑WHO指南——应实施媒介控制干预的组合。

Pin阶段的持续控制机制

在下一阶段称为"钉固"中，IVPM方法主要旨在维持已实现的较低流行性水平，并通过靶向连续智能干预逐步进一步降低它。靶向vulnerability降低加聚焦的流行性降低干预（如需要）是"钉固"阶段干预组的组成部分。发热发作24小时内的早期检测和有效治疗 initiation 是"钉固"阶段的关键干预措施之一，旨在降低vulnerability。

时间要素的关键性

时间在"重击与钉固"模型中至关重要；绝不能给疟疾任何 resurgence 的机会。在"重击"阶段尽早快速降低EIR，随后立即实施"钉固"干预以积极保持这些成果，是至关重要的。

基于流行水平和干预影响，可能需要多轮"重击"阶段才能将传播强度降至低或极低水平。在这种情况下，"钉固"干预组应在"重击"阶段周期之间进行。"重击"阶段是短期的，但"钉固"阶段是长期的。"钉固"干预组将根据流行水平和反弹风险定期修改；然而，在乌干达的背景下，可能需要长期持续。

IVPM策略的文献支持证据

文献中的证据支持同时靶向receptivity和vulnerability的必要性。覆盖receptivity和vulnerability的全面干预措施得到了文献支持。IVPM方法基于协同哲学构建。疟疾控制中的协同作用是指两种或更多干预措施的相互作用，共同产生比其各自效果总和更大的影响。此类协同作用有可能提高每美元花费的健康成果，使疟疾控制策略更具成本效益，并帮助规划节省资源。

多种研究建议高流行区需要干预组合，同时靶向媒介和寄生虫库的干预组合可以实现疾病负担的大幅降低，这是走向消除道路上的必要步骤。在乌干达进行的一项研究表明，与单独IRS相比，MDA加IRS提供了对疟疾感染的显著额外保护。在乌干达，1950年代和1960年代期间实施了MDA和IRS的组合，导致高地的传播阻断。

媒介控制干预组合的重要性

基于协同原则的媒介控制干预组合已被文献建议用于降低receptivity。此外，WHO推荐综合媒介管理(IVM)方法用于设计和实施媒介控制干预措施。幼虫源管理(LSM)可作为核心干预的有用补充以获得更好的流行性降低结果。

无症状病例治疗的重要性

治疗无症状疟疾病例的必要性已在文献中强调。从个体健康角度，虽然无症状和亚显微感染可能不伴发热，但它们仍可引起微妙的慢性影响——如贫血——需要治疗。从公共卫生角度，准确识别和靶向人类疟疾寄生虫血症库被认为是在低和高传播设置中减轻疟疾负担的关键步骤。

MDA的利弊争议

关于MDA的利弊存在持续争议。虽然一些研究关注其在加速寄生虫抗性方面的潜在作用，但其他研究表明MDA与药物抗性之间没有直接联系。仍有专家认为，如果以高覆盖率（超过80%）实施并使用能够消除寄生虫的有效药物，MDA可能有助于预防或减缓抗性传播。

基于当地条件的定制化干预

根据文献，干预组应根据当地情况和可行性进行调整。适当且具成本效益的寄生虫库降低策略应根据规划目标（控制或消除）、流行水平和可行性（包括社区接受度）选择。

同步干预的重要性

同步部署靶向寄生虫库和媒介能力的干预措施已在文献中强调。由于IRS和MDA运动以不同方式且不同持续时间施加对传播的控制，它们组合的协同作用取决于它们部署的相对时间。

早期检测和治疗策略的重要性

良好获得病例管理和强大监测系统的重要性——作为将MDA与媒介控制干预结合的先决条件以及维持走向消除进展的关键策略——已在多项研究中强调。一项研究发现，MDA后，该地区及时诊断和治疗以及有效媒介控制的可及程度，可以决定向先前发病率和患病率水平的反弹。

文献强调了早期检测和及时有效治疗作为所有流行设置中——包括高流行区——疟疾控制/消除规划的基本策略的重要性。该方法不仅有助于降低EIR，还直接和间接降低疟疾死亡率。即使在免疫力低水平地区，及时治疗疟疾病例已被证明可降低严重疾病和死亡率的发生率。此外，研究表明在低和中度传播设置中提高治疗覆盖率可导致疟疾发病率和死亡率的显著降低。

社区病例管理的重要性

2010年，乌干达卫生部启动了社区卫生工作者(CHW)提供的综合社区病例管理(iCCM)规划，以应对5岁以下儿童(U5)的疟疾、肺炎和腹泻，然而许多研究显示疟疾负担已从较年轻个体转移到较年长个体。这支持为所有年龄组提供社区为基础的病例管理。让社区为基础的疟疾工作者参与对于确保消除努力覆盖偏远地区的难以到达人群更为关键。

Pummel和Pin策略的文献比较

文献回顾表明，"重击"方法已在high endemic areas中用于快速降低流行性，然而维持成果的"钉固"方法是当前研究的一大缺陷。作者仅发现一项研究覆盖了"重击"和"钉固"两种方法；然而，没有关于病例管理服务的覆盖率和有效覆盖率的信息。

IVPM在乌干达卡塔奎区2016-2018年期间进行的一项研究中得到部分检验。在该研究中，一轮MDA与IRS一起实施。IVPM方法建议，如果MDA和IRS都适用，应进行两轮MDA与IRS结合：第一轮与IRS同时，第二轮在6-8周后。此时间安排旨在覆盖完整的人到人传播周期——包括继发病例的潜伏间隔和潜隐期。

该研究以及表3中列出的其他研究的一个关键限制是缺少"钉固"阶段及其关键干预措施，包括"重击"阶段后的及时治疗策略。尽管是IVPM模型的关键要素，这些组分在旨在降低高传播区流行性的研究中经常缺失。此外，一些研究依赖LLINs与MDA在"重击阶段"结合，而未监测LLIN使用情况，这是必不可少的。而且，虽然LLINs可能适用于"钉固阶段"，但IRS更可取——在适用情况下——用于在"重击阶段"降低传播。

此外，"重击阶段"似乎类似于1950-60年代进行的疟疾根除规划的"攻击"阶段，而"钉固阶段"类似于"巩固"阶段。然而，如图6所述，IVPM模型强调在同一年实施"钉固"策略与"重击"干预。相反，历史根除规划保持攻击阶段长达四年或更久，仅在发病率降至0.1/1000以下后才过渡到巩固阶段。值得注意的是，攻击阶段侧重于媒介控制和人类寄生虫库的减少，尽管后者不是强制性的。推荐化疗作为基本的补充干预措施，特别是在尽管有媒介控制但传播持续的情况下。然而，在IVPM模型中，寄生虫库减少是一个基本要素。

此外，IVPM模型的"重击阶段"显示了与遏制疟疾伙伴关系(RBM)倡导的"迅速扩大和维持"(SUFI)方法的相似性。SUFI强调迅速扩大预防和治疗干预措施并随时间维持其影响。其目标是通过适当干预措施（例如LLINs、IRS、IPTp、抗疟药和诊断）实现所有风险人群的全民覆盖，并得到强大卫生系统的支持。虽然SUFI在扩大干预方面与"重击"策略一致，但它并未完全包含IVPM方法。具体来说，它没有同时解决流行性和vulnerability降低。而且，"钉固"策略，包括强调24小时内及时治疗疟疾病例，在SUFI框架中缺失。在赞比亚，SUFI方法有助于降低恶性疟原虫患病率63%。然而，研究结果也强调疟疾消除需要阻断蚊到人和人到蚊的传播。

研究结论表明，乌干达和其他SSA国家的高流行区难以使用当前干预措施维持降低的流行水平并达到消除前水平。当前干预组可有效暂时减轻疾病负担；然而，由于高水平的receptivity和vulnerability，实现流行性的持续降低仍然难以达到。

借鉴文献证据，本文提出综合媒介与寄生虫管理(IVPM)方法作为降低高传播热带地区疟疾流行性和保护来之不易成果的基本策略。IVPM"重击与钉固"模型强调迅速减少寄生虫库——包括有症状、无症状和亚显微病例——和媒介能力。它还强调经常被忽视的"钉固"策略对于维持流行性降低至关重要，应在"重击阶段"后毫不延迟地实施。

"钉固阶段"的一个关键焦点是及时治疗疟疾病例，这不仅降低疟疾死亡率和严重疾病发生率，还有助于进一步降低流行性和维持已实现的成果。

IVPM、"重击"和"钉固"模型基于在乌干达和其他高流行国家进行的研究，并借鉴了过去根除规划的经验教训和SUFI倡议。

IVPM可能为防止挫折和加速实现乌干达和其他SSA国家全球疟疾目标的进展提供实用解决方案。然而，评估其在不同流行水平的可行性和成本效益仍然是操作研究的优先事项，特别是由于它是资源驱动型且全球疟疾控制规划面临日益增长的财政赤字。建议在乌干达和其他SSA国家具有不同流行水平的地区试点IVPM、"重击和钉固"模型——使用不同的干预组。试点地点的最佳实践可以扩大，以可行性和成本效益分析结果为指导。旨在降低SSA国家高传播区疟疾流行性的操作研究还应解决"钉固"阶段，关注两个关键问题：如何降低传播强度以及如何维持这些降低。