综述：疾病-疾病相互作用：神经退行性疾病与癌症、病毒感染和2型糖尿病的分子联系

《Translational Neurodegeneration》：Disease–disease interactions: molecular links of neurodegenerative diseases with cancer, viral infections, and type 2 diabetes

这篇综述深入探讨了神经退行性疾病（NDDs）与癌症、病毒感染及2型糖尿病（T2D）之间复杂的相互作用，揭示了其背后共享的分子机制，如蛋白质错误折叠与聚集（如Aβ、tau、αSyn）、慢性炎症及信号通路失调。文章整合了细胞、动物及人类数据，阐明了病原蛋白如何通过交叉播种（cross-seeding）和共聚集（co-aggregation）相互影响，为理解疾病共病、进展及治疗反应提供了新视角。理解这些机制有望为开发针对多种复杂疾病共同分子基础的疗法提供概念框架。

　　

背景

许多慢性疾病共享着超越临床界限的共同分子模式。由不同触发因素在不同组织中引发的疾病过程，常常汇聚于决定细胞命运的有限生化反应集合。这种趋同性表明，不同的疾病可能不仅共享分子特征，还可能通过致病因子（包括细胞因子、激素、细胞外囊泡和错误折叠蛋白种子）的全身循环以及重叠信号网络的调控而相互影响。

疾病间的分子和细胞相互作用

病毒感染与神经退行性疾病

越来越多的证据表明，病原体可以导致多种人类疾病。例如，SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）感染不仅引起呼吸道症状，还与神经系统表现相关。研究表明，SARS-CoV-2可能通过多种机制加速神经退行性过程，例如促进α-突触核蛋白（αSyn）和tau蛋白的淀粉样变性，破坏血脑屏障（BBB）完整性，以及引发神经炎症。此外，SARS-CoV-2的几种蛋白成分本身具有淀粉样原性，其形成的淀粉样纤维可能通过交叉播种加剧阿尔茨海默病（AD）等疾病中Aβ的沉积。

单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染也被认为与AD风险增加有关。HSV-1可以加速Aβ的淀粉样纤维形成，并通过上调β-分泌酶和γ-分泌酶复合物的关键组分nicastrin来增加Aβ的产生。同时，HSV-1感染还会损害自噬体-溶酶体融合，从而破坏Aβ的清除。此外，HSV-1还能导致tau蛋白过度磷酸化，并激活NLRP3炎症小体，促进神经炎症。

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染与多发性硬化症（MS）和AD的风险增加有关。EBV可增加淀粉样前体蛋白（APP）的合成，激活炎症小体，并干扰载脂蛋白E（APOE）清除Aβ的功能。

癌症与神经退行性疾病

流行病学研究表明，神经退行性疾病（如AD和PD）与大多数癌症之间存在负相关关系，即一种疾病的患者患另一种疾病的风险较低。然而，这两种疾病也共享一些常见的机制和风险因素。

在AD和癌症中，关键信号通路常常以相反的方向被调控。例如，在癌症中通常上调以促进存活和生长的PI3K/Akt/mTOR轴，在AD中常常受损，通过减少突触可塑性和增加tau磷酸化导致神经退行。肿瘤抑制蛋白p53在两种疾病中也表现出双重行为：在癌症中，p53功能丧失性突变通过损害细胞周期停滞和凋亡来驱动癌症；而在AD中，p53在神经元中经常被过度激活并促进凋亡。

慢性缺氧是AD和癌症的共同特征，可能通过差异调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、Warburg和反向Warburg代谢效应、乳酸介导的细胞内pH改变以及VDAC1（电压依赖性阴离子通道1）介导的促凋亡和抗凋亡信号传导等多种分子机制促成它们之间的负相关。

APOE基因型在介导AD与癌症联系中的作用也受到关注。APOE ε4是AD最强的遗传风险因子，但可能在癌症中具有更强的抗肿瘤作用。

在PD和癌症的负相关中，帕金森病相关蛋白如DJ-1和αSyn发挥着复杂的作用。DJ-1在PD中缺失会削弱抗氧化防御，但在许多恶性肿瘤中上调，通过激活Nrf2和Akt介导的促存活信号通路促进肿瘤进展。αSyn在PD中形成路易体导致神经元死亡，但在某些癌症中却表现出抑制肿瘤的作用。

亨廷顿病（HD）与癌症风险也呈负相关，其机制可能涉及突变亨廷顿蛋白（mHTT）通过增强p53活性和降低凋亡阈值来促进凋亡，以及小干扰RNA（siRNA）的产生和分子伴侣介导的自噬（CMA）的上调。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）与癌症的关联则更为复杂，总体风险无显著关联，但特定癌症风险有所变化。RNA结合蛋白（RBPs），如TDP-43，在ALS和癌症的分子联系中扮演着关键角色。

淀粉样蛋白对癌细胞的毒性作用也被研究。Aβ寡聚体被发现能抑制多种癌细胞系的生长，其毒性效应与寡聚体类型和细胞系有关，富含反平行β-折叠结构的寡聚体毒性更强。

p53的可溶性单体可以在应激条件下发生自组装，形成不溶性的无定形聚集体或淀粉样纤维。p53聚集体的存在已在多种肿瘤中观察到，可能通过抑制细胞周期调节因子和激活促进细胞增殖的基因，破坏正常基因表达，从而促进肿瘤发生。此外，p53聚集体还能促进p63和p73的共聚集，进一步削弱细胞对肿瘤的防御。最近的研究揭示了p53聚集体的播种能力。p53聚集与AD中的tau蛋白也存在相互作用。tau寡聚体可与p53相互作用，导致p53被隔离并形成寡聚体和淀粉样纤维，最终促进DNA损伤。

糖尿病与神经退行性疾病

T2D是一种以胰岛素抵抗和糖调节受损为特征的慢性代谢性疾病。流行病学研究一致表明T2D与AD之间存在密切联系。

T2D和AD都被归类为蛋白质错误折叠疾病，其特征是特定蛋白质在特定组织中聚集。在AD中，Aβ和tau蛋白在大脑中聚集并积累；而在T2D中，胰淀素（amylin，也称为胰岛淀粉样多肽）的聚集体沉积在胰腺胰岛中。

来自肥胖和胰岛素抵抗患者的循环胰淀素寡聚体可以穿过血脑屏障（BBB），在大脑中积累。胰淀素沉积可独立导致淀粉样斑块形成，并改变脑组织结构、微血管系统和毛细血管形态。此外，胰淀素与Aβ可共同沉积形成复杂的斑块，并且胰淀素淀粉样纤维的形成可能阻碍Aβ的清除。

错误折叠的胰淀素（产生于T2D）通过交叉播种Aβ加剧AD的病理，这为这两种疾病之间的关联提供了分子解释。引入胰淀素种子可在体外加速Aβ聚集，表达两种人类蛋白的转基因动物表现出更严重的AD样病理。

除了蛋白质交叉播种，葡萄糖代谢失衡也被牵涉在AD风险增加中。大脑胰岛素抵抗会显著破坏Aβ的清除，例如通过降低胰岛素降解酶（IDE）的活性和减少低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的表达。胰岛素抵抗还通过增加β-分泌酶1（BACE1）的表达和激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）来促进Aβ产生和tau磷酸化。此外，胰岛素抵抗会加剧线粒体功能障碍，导致活性氧（ROS）产生增加和氧化应激，从而促进有毒Aβ聚集体的形成。

神经退行性疾病间的交叉播种

大多数神经退行性疾病（NDDs）共享共同的病理特征和潜在机制。一个突出的分子标志是错误折叠蛋白质（如AD中的Aβ和tau、PD中的αSyn、ALS中的TDP-43以及朊病毒病中的朊蛋白）形成淀粉样聚集体。最近的研究揭示了不同蛋白质之间发生淀粉样交叉播种的现象。

冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术促进了丝状聚集体高分辨率结构的解析，增进了我们对交叉播种活性的理解。尽管淀粉样蛋白的氨基酸序列不同，它们的纤维状态共享一个共同的交叉β-折叠结构框架，这被认为对淀粉样交叉播种至关重要。

在AD中，Aβ淀粉样斑块通常积累在细胞外，而tau则在神经元内形成神经原纤维缠结（NFTs）。Aβ和tau的同时存在表明这两种蛋白质的聚集过程可能存在相互关联。体外研究表明，预先形成的Aβ聚集体可显著加速tau的纤维状聚集。计算研究显示Aβ淀粉样纤维可以作为一个粘性表面，tau片段可与之结合，促进分子间β-折叠的形成。体内研究也支持了Aβ和tau之间的交叉播种相互作用。

αSyn是突触核蛋白病（如PD、路易体痴呆和多系统萎缩）中密切相关的突触前神经元蛋白。突触核蛋白病和tau病表现出相似的临床和病理特征，表明tau和αSyn在发病机制中存在相互作用。研究表明αSyn与tau的K18区域有强结合，形成异源寡聚体。预先形成的αSyn淀粉样纤维能以株系依赖的方式交叉播种tau的聚集。体内实验也证实了tau和αSyn能够相互交叉播种。

结论

对疾病间相互作用的研究揭示了共享的病理机制，并增进了我们对不同疾病如何影响彼此进展的理解。探索神经退行性疾病与传染病、癌症和T2D等看似无关的疾病之间的联系，强调了这些相互作用背后的分子过程。

一个关键焦点是交叉播种现象，即错误折叠和聚集的蛋白质（如AD中的Aβ、tau病中的tau、PD中的αSyn）相互作用，跨疾病促进进一步的聚集。同样，来自病原体的淀粉样原蛋白也可能影响神经退行性疾病中的淀粉样变性。

神经退行性疾病与癌症之间的负相关流行病学关联，以及共享的分子机制（如p53聚集），可能提供双重用途的治疗靶点。T2D与神经退行性疾病之间的相互作用，例如胰淀素和Aβ聚集之间的交叉播种，进一步说明了代谢失调如何影响淀粉样蛋白病理，反之亦然。

药物重定位已成为一种有前景的策略，通过将现有的、临床批准的药物重新用于靶向不同的疾病和状况来开发新疗法。但要取得进一步进展，需要更清楚地理解疾病间相互作用所涉及的分子机制。

认识到不同的病理状况可能通过共享的分子机制相互交叉，为我们重新理解慢性疾病提供了机会。通过研究神经退行、恶性肿瘤、代谢功能障碍和感染背后的共同通路，我们开始辨识出一个由细胞系统基本物理化学约束所塑造的生物相互作用网络。这些联系强调了对超越传统疾病分类的整合方法的需求。随着我们机制知识的深化，有望开发出针对多种疾病交叉核心过程的治疗策略。