综述：微纳马达在消化系统疾病治疗中的应用

《Journal of Nanobiotechnology》：Micro/nano motors treating of digestive system diseases

本综述系统阐述了微纳马达（MNMs）这一前沿技术在消化系统疾病治疗中的最新进展。文章详细介绍了MNMs的自主运动原理（如化学驱动、外场驱动等）、生物表征（包括生物相容性、靶向给药），及其在疾病诊断成像和特定疾病（如消化性溃疡、IBD、CRC、PC、糖尿病）治疗中的创新应用，同时深入探讨了其临床转化面临的挑战与未来发展方向，为消化系统疾病的精准诊疗提供了新视角。

　　

微纳马达（MNMs），亦称微米/纳米机器人，是能够将各种外部能量（如磁场、电场、超声波、光、化学梯度等）转化为动能，并在微纳尺度实现自主可控运动的装置。它们以其微小体积、轻质和高推进效率等优势，为生物医学工程领域带来了革命性的变化，尤其在复杂消化系统环境的靶向治疗中展现出巨大潜力。

消化系统

人体消化系统是从口腔到直肠的关键器官系统，负责营养吸收、免疫防御和代谢调节。然而，由于其与外部环境相通，长期暴露于胃酸、消化酶等腐蚀性生理因素中，同时受到黏液屏障和肠道微生物群等动态稳态系统的调节，易发生多种疾病，如消化性溃疡、炎症性肠病（IBD）、胰腺癌（PC）、结直肠癌（CRC）以及糖尿病等代谢性疾病。

消化道的结构特点为MNMs的设计提出了特定要求。例如，食管疾病需要MNMs具有强粘附性以确保长时间的治疗作用；胃内药物停留时间约1小时，MNMs需克服苛刻的胃环境；而肠道长达7-10米，停留时间可达10小时，这为MNMs的控释和靶向治疗提供了有利窗口。消化系统的微环境复杂，胃酸（pH约1-4）和胃蛋白酶是主要障碍，而肠道环境中的各种酶、胆汁、胰液以及微生物群（如链球菌、乳酸菌）和黏液层，共同构成了MNMs需要克服的生理屏障。

MNMs

微马达的定义与合成

MNMs的尺寸通常在几微米到几百微米之间，其制造材料已从早期的无机纳米颗粒（如金、TiO₂）发展到混合纳米材料系统、可生物降解聚合物复合材料以及细胞驱动的生物活性载体。结构设计也从简单的Janus微纳球、管状结构演变为螺旋状、棒状及仿生结构等多种形态。Janus微纳球因其不对称结构，能够整合不同材料的功能，满足多功能性需求。MNMs的制备方法包括纳米自卷曲技术、层层自组装、增材制造、电沉积和物理气相沉积等。

微马达的分类

根据推进机制，MNMs主要分为化学驱动型、生物混合驱动型和外场驱动型。

化学驱动型MNMs依靠化学燃料（如过氧化氢、葡萄糖、尿素）或体内环境组分（如胃酸中的氢离子）产生推进力，包括浓度梯度驱动、自电泳驱动和气泡驱动等。气泡推进马达尤其适用于胃部疾病治疗。

外场驱动型MNMs利用外部能量源（如磁场、光、超声波、电场）产生动能。磁场驱动具有高安全性和强可控性，即使对深层组织也能实现精确导航；光驱动马达（如近红外II区（NIR-II）光驱动）克服了传统光源的组织穿透限制；超声波驱动则在生物流体环境中表现出优异的运动速度；电场驱动可精确控制运动，但体内复杂离子环境限制了其应用。

生物混合驱动型MNMs结合了天然生物体（如细菌、酶）的优势，具有优异的生物相容性和生物催化特性。酶（如脲酶）驱动的马达在化学选择性和生物相容性方面展现出广阔前景。

MNMs的生物表征

药物递送与靶向

口服给药是治疗消化系统疾病的常用方式，但传统药物面临消化道上皮屏障、酶降解和黏液清除等挑战，导致靶向性差、滞留时间短、生物利用度低。MNMs通过其自主运动能力，能够主动穿越生物屏障，实现药物的精准递送和控释，显著提高药物在病灶部位的浓度，延长治疗时间，减少全身副作用。例如，通过化学修饰MNMs基质或利用磁场、光等外部引导，可实现特异性靶向。pH响应性自解胶囊包埋的藻类马达，能利用胃肠道不同区段的pH差异实现位点特异性释放和滞留。

生物相容性

生物相容性关乎材料在宿主体内长期维持功能且不引发不良免疫反应或细胞毒性的能力。为提高MNMs的生物相容性，研究人员常采用水凝胶作为马达框架，或在其表面包覆TiO₂等物质。仿生策略如使用红细胞膜、血小板膜、巨噬细胞膜等细胞膜进行包覆，可赋予MNMs免疫逃避能力。此外，天然材料如花粉（经去过敏原处理）、精子、硅藻、细菌等也被用于构建生物混合MNMs，它们通常具有良好的生物降解性和生物相容性。

生物毒性与生物可降解性

MNMs的生物安全性至关重要。非降解性纳米材料可能在体内残留积累，引发毒性或免疫反应。因此，研究重点转向使用可降解材料，如活性金属（锌、铁，其反应产物在可控剂量下无毒）和天然聚合物（如明胶、水凝胶）。水凝胶易于修饰，具有良好的生物相容性和可降解性，在MNMs构建中应用广泛。可降解设计确保MNMs在完成功能后能被机体安全清除，降低长期风险。

MNMs用于诊断

疾病成像

MNMs的小尺寸特性使其易于与多种成像技术结合，实现体内实时定位与跟踪。常用的成像方法包括荧光成像（FI）、磁共振成像（MRI）、超声成像（USI）等。例如，负载BaSO₄和Fe₃O₄的纳米机器人可在磁场引导下进行特定胃肠道区域成像；近红外光驱动的微马达可用于深层组织成像。这些技术有助于确认MNMs的富集部位，并监控其行为。

生物传感器

MNMs的运动速度可随其化学环境变化，这一特性被用于生物传感。例如，结合Fe₃O₄纳米颗粒和胆固醇氧化酶的纳米马达可用于胆固醇检测；基于免疫分析的纳米马达则用于胃功能指标胃蛋白酶原II或感染标志物降钙素原的检测。这些传感器提高了检测的灵敏度，为疾病早期诊断提供了新工具。

MNMs用于治疗消化系统疾病

消化性溃疡

消化性溃疡主要由幽门螺杆菌（H. pylori）感染或长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）引起。标准 quadruple therapy（质子泵抑制剂PPIs+两种抗生素+铋剂）存在抗生素耐药性、肠道菌群紊乱等问题。MNMs为解决这些难题提供了新思路。例如，基于活性金属（锌、铁）的马达可利用胃酸产生推进力，同时消耗氢离子，局部中和胃酸，延长药物作用时间。仿H. pylori穿透黏液行为的酶驱动生物聚合物马达，能促进药物在胃组织层的渗透。这些策略旨在提高治疗效率，减少副作用和复发风险。

肠道疾病

炎症性肠病（IBD）

IBD是一种慢性肠道炎症性疾病，现有免疫抑制剂治疗存在靶点单一、易产生副作用等局限。MNMs通过其主动运动能力，可有效穿透黏液屏障，在炎症部位富集。例如，包覆M2巨噬细胞膜的Janus纳米马达能靶向肠道炎症部位，产生氧气缓解局部缺氧，并诱导巨噬细胞极化，从而减轻炎症、修复肠道屏障。气体驱动的MNMs还能清除活性氧/氮，调节免疫反应，恢复肠道菌群平衡。

结直肠癌（CRC）

CRC的治疗常伴随严重的药物毒性。MNMs通过主动靶向和穿透肿瘤基质，可提高化疗药物在肿瘤部位的积累。例如，线粒体靶向的口服递送平台能特异性作用于结直肠肿瘤；智能微机器人可原位靶向CRC，通过增加活性氧和一氧化碳水平触发免疫反应，同时代谢乳酸增强免疫活性。结合免疫检查点阻断剂（如PD-L1），MNMs能协同增强抗肿瘤免疫反应。

糖尿病

对于1型糖尿病（T1D），口服胰岛素面临吸收效率低的问题。MNMs能显著改善胰岛素吸收，例如基于微马达的口服胰岛素微片，或双激素泡沫纳米马达，能克服胃肠道屏障，提高药物在直肠的吸收。对于2型糖尿病（T2D），含二甲双胍的微搅拌丸可通过产生涡流增强药物吸收和疗效。生物混合微机器人系统利用pH响应性微藻水凝胶进行肠道胰岛素递送，模拟生理胰岛素分泌动力学，提高口服生物利用度。

胰腺癌（PC）

PC因早期诊断困难、肿瘤微环境（TME）致密（阻碍药物渗透）而预后极差。MNMs能主动穿透PC的致密基质。例如，近红外光驱动的纳米马达可消耗肿瘤内的谷胱甘肽，诱导铁死亡；声催化纳米导弹能释放CO₂并产生活性氧杀死肿瘤细胞，同时破坏肿瘤周围血管。这些策略旨在改善化疗疗效，抑制肿瘤生长和转移。

临床转化挑战

MNMs的临床转化面临多重挑战。在监管层面，全球尚无统一分类与审批标准，需适应现有药物、医疗器械或组合产品的监管框架。制造方面，MNMs的规模化生产存在材料一致性、成本控制和工艺稳定性等技术瓶颈，微流控芯片等连续合成技术及生物基MNMs是解决方向。目前大多研究仍处于小鼠模型阶段，需建立从啮齿类到大型动物的分级评价体系，验证其可控性、长期生物安全性及规模化递送效率。功能整合深度不足，未来需侧重“诊疗一体化”设计，并开发可回收重复使用的MNMs。

总结与展望

MNMs在消化系统疾病治疗中展现出巨大潜力，其独特的自主运动能力克服了传统药物被动扩散的局限。通过多模式驱动系统协同优化、生物相容性材料应用以及与成像技术的深度融合，MNMs在靶向递送、控释治疗及早期诊断方面取得了显著进展。未来研究方向包括开发环境自适应智能马达、建立大型动物评价模型、实现标准化规模生产、深化诊疗一体化功能以及探索可回收策略。随着材料科学、机器人技术与临床医学的协同创新，下一代集自主导航、智能响应与自修复功能于一体的MNMs有望彻底改变消化系统疾病的诊疗格局。