铁掺杂相变纳米滴通过光热与饥饿治疗协同增强铁死亡用于癌症治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Fe-doped phase-transition nanodroplets for synergistic photothermal and starvation-enhanced ferroptosis in cancer therapy

为解决肿瘤微环境中Fenton反应催化剂和反应物不足的问题，研究人员开发了葡萄糖氧化酶(GOx)负载的Fe-单宁酸(TA)网络修饰相变纳米滴(PND@GOx@Fe-TA)，通过协同光热和饥饿治疗增强铁死亡疗法。该纳米系统可在肿瘤部位特异性释放Fe2+并原位生成H2O2，在808 nm激光照射下产生光热效应加速Fenton反应，同时实现多模态成像引导的协同治疗，为癌症治疗提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，铁死亡疗法作为一种新兴的抗肿瘤策略备受关注。这种疗法通过Fenton反应破坏癌细胞，其中Fe²⁺催化H₂O₂分解产生高毒性的羟基自由基(·OH)。然而，肿瘤组织内催化剂和反应物的不足严重限制了其临床应用效果。同时，肿瘤微环境的弱酸性和正常体温也阻碍了Fenton反应效率。如何突破这些瓶颈，实现高效的铁死亡治疗，成为研究人员面临的重要挑战。

针对这一难题，哈尔滨医科大学的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》上发表了一项创新性研究，开发了一种多功能纳米平台——葡萄糖氧化酶(GOx)负载的Fe-单宁酸(TA)网络修饰相变纳米滴(PND@GOx@Fe-TA)。这一设计巧妙整合了多种治疗策略，为增强肿瘤铁死亡治疗提供了新思路。

研究人员采用薄膜水化法和超声乳化法制备相变纳米滴，随后通过TA与Fe³⁺的配位作用在纳米滴表面形成交联网络。系统表征显示，PND@GOx@Fe-TA具有球形形态，粒径为267.2±37.9 nm，在PBS中保持良好稳定性。关键实验技术包括：纳米材料合成与表征、体外释放行为研究、光热性能测试、细胞实验（GSH消耗、MDA检测、Western blot、细胞活性等）、多模态成像（光声成像、磁共振成像、超声成像）以及体内抗肿瘤疗效评价。

合成与表征

透射电镜显示PND@GOx@Fe-TA呈球形形态，动态光散射表明其平均粒径为267.2±37.9 nm。Fe-TA网络具有pH响应性，在pH 6.0条件下Fe³⁺释放率(63.9%)显著高于pH 7.4条件(17.3%)。激光照射可加速GOx释放，5次开关循环后累积释放率达72.8%。GOx保持催化活性，能将葡萄糖转化为葡萄糖酸和H₂O₂，同时消耗氧气，证实其饥饿治疗潜力。

光热效应

PND@GOx@Fe-TA在808 nm激光照射下表现出浓度和功率密度依赖的光热效应，光热转换效率达32.5%。三次加热-冷却循环中最大温度无显著衰减，证明其良好光热稳定性。在2 W/cm²激光照射下，300 μg/mL纳米颗粒溶液温度可升至43.5℃，适于温和光热治疗。

体外铁死亡机制

细胞实验表明，PND@GOx@Fe-TA能有效消耗细胞内谷胱甘肽(GSH)，下调铁死亡关键蛋白GPX4表达，增加丙二醛(MDA)含量和脂质过氧化水平。激光照射进一步强化这些效应，证实光热作用能促进铁死亡。加入铁死亡抑制剂Lip-1或DFOM可逆转细胞死亡，验证铁死亡是主要死亡机制。

体外协同治疗效果

PND@GOx@Fe-TA可被4T1细胞有效内吞，选择性抑制肿瘤细胞增殖，对正常细胞MCF-10A毒性较低。激光照射下，PND@GOx@Fe-TA+L组细胞活性显著下降，活性氧(ROS)水平最高，活/死细胞染色显示大量死细胞，证明光热、饥饿和铁死亡的协同抗肿瘤效果。

多模态成像性能

PND@GOx@Fe-TA在760 nm处表现出强光声信号，浓度依赖性增强。T₁弛豫率为4.21 mM^-1s^-1，与临床钆对比剂相当。激光照射下纳米滴发生相变，产生显著超声对比效果。体内实验显示注射后6小时肿瘤部位信号最强，为诊疗一体化提供时间窗口。

体内抗肿瘤活性

4T1荷瘤小鼠实验显示，PND@GOx@Fe-TA+L组肿瘤温度升至43.5℃，肿瘤生长抑制最显著。免疫组化显示GPX4表达最低，铁死亡现象明显。纳米颗粒主要富集于肝脾，通过粪便和尿液排泄，血液学和组织学分析证实其良好生物安全性。

该研究成功构建了多功能纳米诊疗平台PND@GOx@Fe-TA，通过协同光热治疗、饥饿治疗和增强铁死亡策略，有效克服了肿瘤微环境中Fenton反应受限的难题。纳米系统具有pH响应释放、自供H₂O₂、光热增强Fenton反应等多重优势，同时实现多模态成像引导的精准治疗。研究为铁死亡疗法的临床转化提供了新思路，在癌症协同治疗领域具有重要应用前景。