广义概率典型相关分析：面向全观测与部分观测多模态数据整合的新方法

《BMC Bioinformatics》：Generalized probabilistic canonical correlation analysis for multi-modal data integration with full or partial observations

本研究针对多模态数据整合中缺失值处理、跨模态信息互补等关键挑战，提出广义概率典型相关分析（GPCCA）模型。该研究通过概率框架统一处理多模态数据，支持超过两种模态的整合，并利用期望最大化算法直接处理缺失值，无需预先插补。实验表明，GPCCA在模拟数据和真实多组学数据中均优于现有方法，其低维嵌入能有效提升聚类精度并识别生物学相关特征，为生物信息学多模态分析提供了稳健工具。

　　

随着生物医学研究进入多组学时代，同一批样本常同时产生基因组、转录组、蛋白组等多种模态数据。这些数据从不同层面刻画生物系统的复杂性，但如何有效整合它们却成为关键挑战。传统方法往往只能处理完整数据，而现实世界中因技术限制或样本损耗，多模态数据常存在部分缺失；此外，跨模态的共享信号与模态特异性信号交织，也增加了提取有效信息的难度。为此，杨天健（Tianjian Yang）与李薇薇（Wei Vivian Li）在《BMC Bioinformatics》发表研究，提出广义概率典型相关分析（Generalized Probabilistic Canonical Correlation Analysis, GPCCA），为多模态数据整合提供了一种灵活而强大的解决方案。

GPCCA的核心创新在于将经典典型相关分析（Canonical Correlation Analysis, CCA）扩展为概率生成模型。该模型假设每个模态的数据均由同一组低维潜变量生成，并通过块对角误差协方差矩阵刻画模态内特征间的相关性。为解决高维数据中协方差矩阵估计不稳定的问题，研究者引入岭正则化（ridge regularization）技术，有效提升模型泛化能力。此外，GPCCA内置期望最大化（Expectation-Maximization, EM）算法，可直接处理随机缺失（Missing At Random, MAR）与非随机缺失（Missing Not At Random, MNAR）情况，避免了对缺失值进行预先插补的步骤。

研究通过模拟数据与真实数据系统验证GPCCA的性能。在模拟实验中，GPCCA在正态分布、厚尾分布、跨模态相关等多种设定下均保持较高的聚类精度（以调整兰德指数Adjusted Rand Index, ARI和标准化互信息Normalized Mutual Information, NMI评估），显著优于多因子分析（MOFA）、相似性网络融合（Similarity Network Fusion, SNF）等现有方法。特别在模态整体缺失的MNAR场景下，GPCCA仍能有效识别真实类群，展现出对复杂缺失机制的鲁棒性。

在真实数据应用中，GPCCA进一步展示了其实用价值。基于手写数字多视图图像数据的研究显示，GPCCA整合四类特征模态（傅里叶系数、轮廓相关、Karhunen-Loeve系数与Zernike矩）后，其低维嵌入能清晰区分易混淆数字（如“6”与“9”），且在不同缺失率下均保持稳定聚类效果。在癌症多组学数据（来自TCGA的基因表达、DNA甲基化、microRNA表达）分析中，GPCCA所识别的患者亚群在生存时间上呈现显著差异，且其潜变量对应的基因特征显著富集于癌症相关基因数据库（OncoSearch），体现了模型的生物学可解释性。

关键方法概述

研究主要采用概率建模与优化算法相结合的技术路线：首先建立多模态数据的联合概率生成模型，其中共享潜变量服从多元标准高斯分布；其次，通过EM算法迭代估计模型参数（包括载荷矩阵、均值向量与误差协方差矩阵），并引入岭正则化以稳定高维协方差估计；最后，基于潜变量嵌入进行Louvain聚类，并通过一致性评分选择最优潜变量维度。所有分析均基于R语言实现的GPCCA软件包完成。

研究结果

模拟研究验证GPCCA的鲁棒性

通过在正态分布、厚尾分布、MNAR机制及跨模态相关等四种模拟设定下系统比较GPCCA与五种基线方法（PPCA、MOFA、SNF、NEMO、DGCCA），发现GPCCA在多数场景下聚类性能领先。尤其在模态内特征相关性较强（ρ ≥ 0.5）时，GPCCA的岭正则化有效提升了对噪声的抵抗能力；而在MNAR设定下，GPCCA无需对缺失机制进行建模仍能保持较高准确性，凸显其在实际应用中的优势。

多视图图像数据整合提升分类精度

应用GPCCA至手写数字图像数据（含四个特征模态）表明，多模态整合能弥补单一模态的判别盲区。例如，傅里叶系数与Zernike矩难以区分“6”和“9”，而轮廓相关模态对“0”与“8”的区分力较弱；GPCCA通过联合建模有效融合互补信息，在完整数据与缺失数据（最高达50%缺失率）下均实现优于90%的聚类一致性（ARI）。

多组学数据揭示癌症亚型与生存关联

在TCGA十大癌症类型的数据分析中，GPCCA所识别的患者亚群其生存时间差异显著（对数秩检验P值<0.05），且低维嵌入在Cox回归模型中显著提升生存预测效能（C-index提高）。进一步分析潜变量对应的基因载荷发现，高载荷基因在OncoSearch数据库中的富集程度显著高于背景基因，提示GPCCA能自动捕捉癌症相关生物标志物。

结论与展望

GPCCA为多模态数据整合提供了统一概率框架，其能力直接处理缺失值、支持多模态联合降维、并通过正则化技术增强模型稳定性。在模拟与真实数据中的广泛验证表明，GPCCA在聚类精度、鲁棒性与可解释性方面均优于现有方法。未来工作可进一步拓展模型至非高斯数据（如计数或二值数据），并探索基于变分推断的加速算法以应对更高维度的生物数据挑战。GPCCA的R软件包已开源，为生物信息学社区提供了便捷的多模态分析工具。