BiMA-DTI：基于双向Mamba-注意力混合框架的增强型药物-靶点相互作用预测新方法

《BMC Biology》：BiMA-DTI: a bidirectional Mamba-Attention hybrid framework for enhanced drug-target interaction prediction

为解决传统实验方法耗时耗力且计算成本高的问题，南京医科大学研究团队开发了双向Mamba-注意力混合框架BiMA-DTI。该研究创新性地融合状态空间模型与多头注意力机制，通过多模态特征加权融合技术，在五个不同规模数据集上实现了AUROC最高达0.9933的预测性能。研究成果为药物发现提供了高效可靠的计算工具，对加速新药研发进程具有重要意义。

　　

在药物研发领域，准确预测药物与靶点之间的相互作用（DTI）一直是科学家们面临的重要挑战。传统实验方法不仅需要大量时间和经济成本，还难以应对海量的药物-靶点组合筛选需求。随着人工智能技术的快速发展，深度学习模型为DTI预测提供了新的解决方案，但现有方法在长序列处理、多模态数据融合和冷启动场景下仍存在明显局限。

近日发表在《BMC Biology》的研究论文提出了一种创新性的BiMA-DTI框架，该框架巧妙整合了Mamba的状态空间模型（SSM）与多头注意力机制的优势。研究团队设计了混合Mamba-注意力网络（MAN）和图Mamba网络（GMN），能够同时处理蛋白质氨基酸序列、药物SMILES（简化分子线性输入规范）字符串和药物分子图等多模态输入数据。通过两步加权融合策略，模型实现了对不同来源特征的互补性增强，最终通过全连接网络完成DTI预测。

关键技术方法包括：基于状态空间模型的序列特征提取、双向Mamba结构设计、图Transformer与Bi-Mamba的分子图处理、多模态权重融合（MMWF）模块以及针对五种不同规模数据集（Human、C.elegans、BioSNAP、BindingDB和TTD）的系统验证方案。研究特别关注了冷启动场景下的模型泛化能力，通过四种实验设置（E1-E4）全面评估性能。

实验结果

模型性能比较

在四个中等规模数据集上的实验表明，BiMA-DTI在大多数实验设置下均优于对比基线模型。在C.elegans数据集上，BiMA-DTI在随机划分（E1）设置下达到了接近理论极限的AUROC（0.9933）和AUPRC（0.9940）。特别是在靶点冷启动（E3）场景下，模型在BindingDB和BioSNAP数据集上分别实现了0.5284和0.6826的AUPRC，较次优模型提升2.51-3.20%。

大规模数据集验证

在包含FDA批准药物的TTD大规模数据集上，BiMA-DTI在双冷启动（E4）设置下仍保持0.939的AUROC和0.997的AUPRC。尽管在靶点冷启动（E3）设置下由于样本极度不平衡导致AUROC降至0.657，但模型仍维持0.983的高AUPRC值，显示出在稀疏数据条件下的稳健性。

可靠性分析

基于FDA批准药物-靶点对构建的外部测试集上，BiMA-DTI表现出最优的校准性能，期望校准误差（ECE）和Brier分数分别低至0.0253和0.2701。这表明模型预测概率与实际交互可能性高度一致，增强了其在真实药物发现场景中的可信度。

消融实验

通过系统消融研究验证了各模块贡献。移除Mamba模块或多头注意力机制均导致性能下降，证实了混合架构的必要性。在多模态输入分析中，SPMDTI（仅使用序列数据）在部分场景表现优异，但BiMA-DTI通过整合图结构信息获得了更均衡的泛化能力。

可视化研究

通过对Pim激酶（PDB ID:5DHJ）和凝血因子VIIa（PDB ID:2BZ6）抑制剂的可视化分析，发现模型注意力权重与实验验证的结合位点高度吻合。Saliency方法和Mamba-注意力权重的互补性验证了分子图输入的有效性，增强了模型的可解释性。

案例研究

在DrugBank数据集上的案例研究表明，BiMA-DTI对已知药物（如DB00143和DB09068）的预测准确率较高，但对依赖三维构象结合的靶点（如P34969）预测存在一定局限，提示未来整合结构信息的必要性。

结论与展望

BiMA-DTI框架通过创新性地融合Mamba和注意力机制，在DTI预测任务中实现了性能突破。其线性计算复杂度使模型具备处理大规模数据的能力，而多模态融合策略增强了特征表征的丰富性。研究同时指出，当前模型对三维结构信息的感知能力有限，未来可通过整合蛋白质-配体结构特征进一步提升预测精度。该工作为计算药物发现领域提供了新的技术思路，在加速药物重定位和虚拟筛选方面具有重要应用价值。