综述：锂盐：老药新用？

《Current Psychiatry Reports》：Lithium: Old Drug, New tricks?

本综述系统探讨了优化锂盐治疗的五大策略，旨在平衡其疗效与安全性。文章聚焦于低剂量锂盐（<0.6 mmol/L）的潜在益处、个体化滴定方案（如“起始低量，缓慢加量”）、稳定期剂量调整、副作用管理（如震颤、肾毒性、甲状腺功能异常）及创新监测技术（如唾液检测、可穿戴传感器），为精神科医生（尤其是双相情感障碍（BD）治疗领域）提供了基于循证医学的临床实践参考。

　　

引言

锂盐长期以来被视为治疗双相情感障碍（BD）的金标准，对急性情绪发作和长期预防复发均显示出显著疗效。其治疗益处已超越双相障碍，扩展到单相抑郁、自杀预防，以及神经保护和认知健康方面的潜在作用。然而，锂盐的使用也伴随着显著风险，包括肾功能损害、甲状腺功能障碍和神经系统副作用，其狭窄的治疗窗口更增加了毒性风险。此外，因感知到副作用而导致的治疗依从性不佳（高达62%）是其临床有效性的主要挑战。因此，优化锂盐治疗，在最大化益处的同时最小化其危害，成为当前研究的热点。

辅助疗法管理副作用

锂盐的不良反应与剂量相关，多数不良反应的频率和严重程度在血清水平高于0.6 mmol/L时显著增加。常见的导致停药的不良反应包括腹泻（13%）、震颤（11%）、多尿和/或多饮（9%）、肌酐升高（9%）和体重增加（7%）。管理策略包括针对具体副作用采取措施，例如餐后服药以减轻胃肠道反应。本节重点讨论三种特定不良反应的管理。

震颤

震颤是锂盐常见的副作用，甚至在低水平时也可能出现。震颤在治疗初期最常见，并可能随着治疗时间延长而减轻。评估震颤类型和严重程度至关重要，需排除其他原因（如帕金森症、合并用药、焦虑障碍、物质使用、特发性震颤等）。如果需要干预，β-受体阻滞剂、扑米酮或其他抗惊厥药（如拉莫三嗪、丙戊酸盐、卡马西平、喹硫平）可能有益。将情绪稳定剂维持在最低有效治疗水平是通用建议，对抗精神病药物尤其重要，因为其在双相障碍中的治疗水平通常低于单纯性精神病。

肾功能

锂盐最严重的不良反应涉及肾脏健康。肾功能与锂盐剂量和治疗持续时间呈负相关。在出现肌酐升高或估算肾小球滤过率（eGFR）下降时，应参考指南并寻求肾病学意见。如果其他策略无效，讨论减量或停用锂盐是常见做法。多尿症很常见，严重时可发展为肾性尿崩症（NDI）。长期以来，建议使用阿米洛利治疗多尿症/NDI，尽管证据有限，但其积极作用和作用机制已被理解。

甲状腺功能

甲状腺相关的不良反应常见、可能严重但易于治疗。最常见的是甲状腺功能减退，主要治疗药物是左甲状腺素（T₄）。锂盐治疗还可能引起甲状旁腺功能亢进，导致血钙升高，常用干预药物是拟钙剂（如西那卡塞）。值得注意的是，锂盐治疗患者的甲状腺功能减退或促甲状腺激素（TSH）升高可能与双相障碍严重程度或快速循环型双相障碍有关，在这些患者中，甲状腺素治疗可能同时改善情感结局。此外，单次甲状腺功能测量可能不具有代表性，建议进行重复测试，并结合其他提示甲状腺功能减退的症状（如畏寒、脉搏缓慢）进行综合判断。甲状旁腺激素（PTH）升高与双相障碍患者的更大疾病负担相关，但不总是伴随血钙升高，因此需要仔细检查并考虑其他潜在原因，必要时进行内分泌科转诊。

案例1说明了全面甲状腺检查的重要性：一名患者锂盐水平稳定在0.6-0.68 mmol/L，突然出现快速循环，TSH显著升高，但T₃和T₄正常/偏低，且无其他甲状腺功能减退症状。使用50毫克左甲状腺素后TSH水平和快速循环状况均稳定。六年后，病情突然恶化，出现嗜睡和定向障碍，最初排除了锂盐中毒，诊断为脱水，纠正后发现高钙血症和PTH升高，最终诊断为原发性甲状旁腺功能亢进，手术后完全康复并继续使用锂盐。

本部分的关键信息是：首先，不良反应不一定是避免使用锂盐的充分理由；其次，积极处理不良反应至关重要，因为它们可能对身心健康造成严重后果。

低水平锂盐的应用

我们对锂盐狭窄治疗指数的理解源于1954年Schou等人的开创性研究。此后，研究大多支持锂盐在0.6-0.8 mmol/L（用于治疗抑郁或双相维持）和0.8-1.0 mmol/L（用于治疗躁狂）的“治疗”水平下使用。然而，即使在这些水平下，不良反应也不容忽视，而较低水平（<0.6 mmol/L）似乎与显著减少的不良反应相关。

抑郁

关于低水平锂盐治疗抑郁的证据主要来自对双相人群的观察性研究，也有小规模研究支持其作为单相抑郁的辅助治疗。尽管缺乏对照试验证据，但疗效研究通常以最低锂浓度0.5-0.6 mmol/L为目标。

自杀风险

一项临床研究（n=283）发现，在有症状的双相患者中，辅助使用低水平锂盐（平均0.47 mmol/L）与常规护理相比，在改善自杀风险（或情感症状）方面无显著优势。值得注意的是，该样本合并症率高，基线时存在持续发作，且随机分配至锂盐组的患者可能躁狂负担更重。区别于低剂量的是微量锂盐（<5毫克离子锂），其自身的生态学证据表明对自杀率有积极影响，但此类研究的证据质量有限。

躁狂

少数研究报告了低剂量锂盐对躁狂的显著益处，其中一项研究的效果与标准剂量锂盐相当（两者反应率均为21%），另一项研究报告了相对于安慰剂的益处。但必须强调，在许多情况下，至少短期内需要更高剂量。

低剂量锂盐在神经精神健康方面的益处已得到系统评价，最一致的发现是低剂量锂盐对认知功能的积极影响。低剂量锂盐即使在此水平也表现出可能具有神经保护作用的生物学效应，其他潜在的适应症包括痴呆、自杀和各种躯体结局。

低剂量锂盐可以与另一种情绪稳定剂联合使用，将后者维持在略高于其最低治疗水平的剂量，从而在保持疗效的同时提高两种药物的耐受性。

案例2展示了低剂量锂盐的益处：一名患者eGFR逐渐降低（<60），而锂盐水平≥0.6 mmol/L。将锂盐减量至0.4-0.45 mmol/L后，eGFR有所波动但未继续恶化，维持在75-80左右。该患者需要联合使用较低剂量的丙戊酸盐以保持情感稳定。患者既往有频繁住院史、酒精使用障碍（由情感转换-躁狂或抑郁引发），后者加剧了抑郁（如自杀风险）和躁狂（如鲁莽行为）发作的严重程度。锂盐被认为除了稳定情绪外，还能积极治疗酒精使用障碍；降低锂盐剂量被报告是促使患者改变生活方式（戒酒、戒烟、改善饮食）以实现持续康复的具体动机因素，并至今成功。

起始低量，缓慢加量

回顾锂盐作为情绪稳定剂的主要适应症，较高剂量更有效（但更有害），反之亦然。然而，我们也意识到，对于一些情感性疾病的个体，低剂量在临床上是有效的。我们缺乏强有力的证据来确定哪些个体属于这种情况。因此，可以考虑一种可能对某些人产生临床益处且无不良反应的锂盐起始策略：起始低量，缓慢加量。

目前没有大规模、头对头的临床试验以系统、对照的方式直接比较“起始低量，缓慢加量”的滴定策略与更传统或标准的滴定技术。但据了解，一些医疗中心已经实施了这种方法。例如，在俄勒冈州的一个以初级保健为主导的协作护理项目中，一些情感障碍（通常推测为双相II型或双相谱系）患者以150毫克锂盐起始，每4-7天增加150毫克，直到出现临床反应或观察到副作用（在后一种情况下，剂量会降低一个阶梯），通常最大剂量为450-600毫克/天。在该诊所锂盐治疗患者的自然主义样本中，平均锂盐血清水平为0.43 mmol/L，84%的患者服用≤600毫克/天。与接受其他治疗的患者相比，锂盐（和拉莫三嗪组）患者的抑郁和焦虑症状有所减轻；三个月后，报告有临床重要差异的比例分别为49%（抑郁）和44%（焦虑）。尽管这些益处看起来并不惊人，但据报道，该方案在上述中心内具有高度可接受性并被广泛采用，并且似乎能显著减轻副作用负担。

稳定期剂量降低

剂量调整显然不适合所有患者，必须个体化，基于患者的独特情况，包括观察到的疾病自然史、不健康时的风险程度、个人偏好、身体健康状况和副作用体验。实际上，基于当前健康状况和复发风险的可变剂量策略也未经实证验证。然而，我们知道：

a) 许多双相障碍患者能够维持长期无情感症状，尤其是在服用锂盐期间。

b) 降低锂盐剂量和/或给药频率与肾脏不良反应减少相关。

c) 逐渐减量似乎能显著延长症状复发的时间；即使最终停药，一项研究报告，快速停用锂盐后的复发时间为2.5个月，而逐渐停药则为14个月。

d) 赋予患者管理自身治疗的权力被证明能提高接受度和依从性。

e) 存在其他干预措施，可与锂盐联合使用，通过增强对发作风险的识别来降低复发率，例如早期预警症状训练。

因此，对于某些患者，在情感稳定时可维持较低水平的锂盐剂量，而在复发风险增加或出现亚综合征症状时增加剂量。对于这些患者，剂量调整应由临床医生主导，并与患者就剂量管理的具体方式和自主权水平达成一致。

预计这种方法可能不适合复发率高或存在持续发作间期症状的个体。这些个体可能需要将锂盐水平维持在0.6-0.8 mmol/L（对比0.4-0.5 mmol/L）。或许正是那些（通常是双相I型）在发作间歇期除了轻微症状外没有更多症状的个体，可以在健康时将锂盐水平维持在0.4-0.45 mmol/L而获益。

一个建议是，在任何剂量降低之前，经过一段情感稳定期后，对患者进行识别即将复发的早期预警症状的培训。一些常见的早期预警症状包括任何通常发作间期症状的严重程度和/或持续时间增加，但许多个体会有特定的个人预警症状（如物质使用增加、冲动消费）。如果经临床医生和患者在接受早期预警症状培训后同意，可以实施逐渐减量（例如，超过四周）至降低的水平。随后， upon the emergence of warning signs or recognition of relapse risk，可以执行商定的策略。该策略可能包括增加锂盐剂量，使血药水平达到0.6-0.8 mmol/L甚至更高，并维持至缓解或持续缓解数周。对于躁狂，这可能联合使用低剂量的抗躁狂药物，如2.5毫克奥氮平，或镇静剂。值得注意的是，尽管锂盐被广泛认为起效比其他情绪稳定治疗慢，但有证据表明其对躁狂和抑郁具有快速疗效。

总之，证据可能表明——对于某些个体——锂盐治疗可以在较低剂量下维持临床稳定，直到需要增加剂量的时候（例如，发作风险、亚综合征症状），此时增加剂量直至不再需要，然后再次逐渐减量。如果可行，这可以在保持锂盐整体情绪稳定效果的同时，提高接受度并减少不良反应。

案例3展示了可变锂盐剂量的益处：一名患者在锂盐水平>0.6 mmol/L时经历了持久且难以忍受的情感迟钝。当剂量降至0.4-0.5 mmol/L时，情感迟钝最小化。团体心理教育和早期预警症状（潜在复发）培训使得能够维持较低水平，仅在检测到早期预警症状时增加锂盐剂量。这被认为是成功的——患者在开始锂盐治疗前有3次住院，之后为0次。有一次在复发期间，在锂盐基础上加用了喹硫平。

增强锂盐监测的新技术

锂盐水平低于治疗范围的患者复发风险增加，而高于此范围则面临副作用和锂盐中毒风险增加。除剂量外，改变电解质水平的因素，如影响锂盐排泄的其他药物、脱水和感染，都可能促成锂盐中毒。因此，在锂盐维持治疗期间，频繁监测血清水平至关重要。尽管其重要性不容忽视，但在世界许多地区，只有30-50%的锂盐治疗患者接受了充分监测。造成这种情况的原因可能包括后勤方面的挑战，例如临床团队之间沟通结果困难。

用于锂盐监测的新兴技术显示出增强锂盐治疗安全性和有效性的巨大潜力。需要强调的是，这是一种未来的可能性，而非当前的建议。

唾液检测 提供了一种非侵入性且患者友好的传统抽血替代方案。该方法已在临床研究中得到测试，并结合临床和环境协变量以提高预测准确性；然而，唾液流速和患者水合状态等因素可能会影响锂盐测量的可靠性。纺织品基传感器 集成到可穿戴设备中，已在临床前概念验证研究中得到测试。这些传感器能够实现连续、非侵入性的锂盐水平监测，提供实时数据收集，但它们在真实世界环境中的长期稳定性、校准和可重复性方面面临挑战。反向离子电渗疗法 也处于临床前阶段，通过以非侵入方式实现药代动力学分析，在经皮锂盐监测方面显示出前景。然而，该技术需要进一步优化，以确保在不同皮肤类型和条件下锂盐提取的一致性。电化学传感系统 在临床前研究中得到测试，代表了另一种有前途的非侵入性锂盐监测方法。这些系统集成到可穿戴设备中，便于实时调整锂盐治疗，但仍需改进以实现临床应用的鲁棒性和可靠性。最后，水凝胶形成微针阵列 目前处于临床前阶段，提供了一种微创的锂盐检测方法，结合了易用性和可靠的数据收集。但其长期可用性、患者依从性以及潜在的皮肤反应在应用于临床实践前需要进一步研究。

在优化这些监测途径时需考虑四个因素：

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  侵入性：唾液检测和纺织品基传感器完全非侵入性，而微针和反向离子电渗疗法是微创或非侵入性的，但需要与皮肤某种形式的互动。
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  体液类型或方法：唾液检测使用唾液，微针取样组织间液，离子电渗疗法和电化学系统通常针对汗液或其他皮肤提取液。纺织品基系统依靠嵌入式传感器进行实时监测。
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  发展阶段：唾液检测已用于临床，而其他四种方法处于不同的临床前阶段，侧重于概念验证研究和早期可行性测试。
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  监测能力：纺织品基传感器、反向离子电渗疗法和电化学传感系统具有连续监测的潜力，而唾液检测和微针更适合定期测量。

此外，我们强调，监测技术的进步需要考虑维持或改进报告框架和程序，以确保结果能够及时送达相关人员，从而采取优化措施。

结语

作者强调，本文综合的证据并非来自系统评价。同时，文章主要关注双相障碍作为锂盐的主要适应症；尽管部分内容适用于其他人群（如单相抑郁或神经退行性疾病），但此处内容并非完全普适。

除了上述建议的策略外，我们必须牢记还有许多其他方法值得考虑。首先是确保临床实践满足临床需求：适当的医学筛查（钙、甲状腺、肾脏、心脏）、适当的监测、多重用药管理和禁忌症评估的重要性不容低估。除此之外，我们还应考虑具体措施的益处，例如：在某些情况或特定时间增加监测频率；替代制剂；每日一次（ versus 两次）给药；以及患者教育。精准精神病学可能有助于事先预测对锂盐反应极佳或不佳的候选者，并且我们已经知道一些与锂盐反应相关的因素（例如，锂盐反应家族史）。