综述：胆道癌的二线治疗——当前现状与未来展望

本综述系统阐述了胆道癌（CCA）二线治疗的最新进展，重点探讨了基于分子标志物（如IDH1、FGFR2、BRAFV600E、HER2/neu等）的靶向治疗与免疫治疗策略。文章强调，随着精准医疗的发展，传统化疗（如FOLFOX）正逐渐被个体化方案取代，多项临床试验（如ClarIDHy、ROAR、FIGHT-202等）证实靶向药物（如ivosidenib、dabrafenib+trametinib、pemigatinib）可显著改善患者生存。未来需通过二代测序（NGS）进一步优化治疗选择，推动胆道癌二线治疗进入精准时代。

　　

引言

胆道癌（CCA）是一组起源于胆道不同部位的罕见、恶性且侵袭性强的肿瘤，根据解剖位置可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），后者进一步分为肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。尽管CCA仅占所有癌症的2%，但其发病率在全球范围内持续上升，且预后极差，约75%患者在诊断后一年内死亡。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，仅约25%适合根治性手术。自2010年起，吉西他滨联合顺铂（GP）成为晚期CCA的一线标准治疗方案，但二线治疗仍面临巨大挑战。

当前指南与治疗现状

一线治疗中，GP方案的中位总生存期（mOS）为11.7个月，而免疫检查点抑制剂（ICI）的加入进一步提升了疗效。TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验显示，Durvalumab或Pembrolizumab联合GP可将mOS延长至12.8个月和12.7个月。然而，仅15-25%的患者能接受二线治疗，且其疗效高度依赖分子分型。约40%的CCA患者存在可靶向的遗传变异，如iCCA中常见的FGFR2融合（10-20%）和IDH1突变（10-30%），以及eCCA中多见的HER2过表达（1.3-11%）和KRAS突变。

靶向治疗进展

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  IDH1抑制剂：III期ClarIDHy试验证实，IDH1突变患者使用Ivosidenib较安慰剂显著改善无进展生存期（mPFS 2.7个月 vs. 1.4个月），中位总生存期（mOS）达10.3个月。
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  BRAF^V600E抑制剂：ROAR研究显示，Dabrafenib联合Trametinib在BRAF^V600E突变患者中客观缓解率（ORR）达53%，mOS为13.5个月。
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  FGFR2抑制剂：Pemigatinib（FIGHT-202试验）在FGFR2融合患者中ORR为35.5%，mOS达21.1个月；Futibatinib（FOENIX-CCA2试验）ORR为43%，mOS为21.7个月。
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  HER2靶向治疗：MyPathway试验中，Pertuzumab+Trastuzumab方案ORR为23%，而 Zanidatamab（HERIZON-BTC-01）在HER2阳性患者中ORR达41.3%。
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  其他靶点：针对NTRK融合的Entrectinib/Larotrectinib、RET融合的Selpercatinib，以及PARP抑制剂（用于BRCA1/2突变患者）均在临床试验中展现潜力。

免疫治疗与联合策略

免疫单药治疗在MSI-H/dMMR患者中效果显著（Pembrolizumab ORR 40.9%，mOS 24.3个月），但此类突变仅占CCA的<1%。多数患者需联合方案：如Camrelizumab联合化疗（GEMOX或FOLFOX）mOS达12.4个月；Durvalumab+Tremelimumab双免疫阻断方案mOS为20.7个月。化疗可通过增强肿瘤免疫原性协同ICI作用，但疗效仍受PD-L1表达异质性（9.1-72.2%）限制。

生物标志物与未来展望

理想生物标志物应兼具高灵敏度（如CA19-9联合CEA、CYFRA 21-1可提升诊断准确性）和特异性。分子分型（如TP53突变与侵袭性相关，BAP1缺失提示不良预后）正成为预后预测和治疗指导的核心。未来需通过NGS技术扩大生物标志物筛查，优化患者分层，并探索靶向药物耐药机制（如FGFR2耐药突变）的解决策略。

结论

胆道癌二线治疗已进入精准医疗时代，靶向与免疫治疗显著改善了特定亚群患者的生存。然而，分子检测普及率低、耐药问题及罕见突变靶点药物可及性仍是挑战。未来需通过更大规模临床试验验证联合策略，最终实现个体化治疗突破。