TICRR在胰腺癌中的致癌景观解析：从分子机制到临床意义的深度探索

《Hormones & Cancer》：Deciphering TICRR's oncogenic landscape in pancreatic adenocarcinoma: molecular insights and clinical implications

本研究针对胰腺癌(PAAD)预后差、治疗选择有限的临床难题，聚焦TICRR基因的致癌作用。通过多组学分析与实验验证，发现TICRR高表达与不良预后相关，其通过ncRNA调控网络影响肿瘤增殖、迁移及免疫微环境，为PAAD的精准治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。

　　

胰腺导管腺癌(PAAD)是一种高度恶性的肿瘤，因其诊断晚、治疗选择有限而预后极差。尽管已知蛋白编码基因在疾病发病机制中发挥作用，但它们在PAAD中的具体角色仍需深入研究。肿瘤微环境(TME)的复杂性显著影响疾病进展和治疗抵抗，而DNA复制关键调控因子TICRR(TOPBP1 Interacting Checkpoint And Replication Regulator)在多种癌症中与不良临床预后相关，但其在PAAD中的作用尚不清楚。

为了揭示TICRR在PAAD中的致癌景观，研究人员在《Discover Oncology》上发表了最新研究成果。该研究通过整合多组学方法和功能验证，系统考察了TICRR的临床相关性、分子机制和潜在治疗意义。

研究采用的主要技术方法包括：从TCGA数据库获取179例PAAD患者的RNA-seq和临床数据进行生物信息学分析；通过细胞实验（包括CCK8、克隆形成、Transwell迁移和流式细胞术）进行功能验证；运用ssGSEA、GSEA等算法分析免疫微环境和信号通路。

3.1 TICRR对胰腺癌患者生存预测的预后性能

TICRR在PAAD肿瘤组织中过度表达，ROC曲线分析显示AUC为0.952，表明TICRR表达能准确区分肿瘤与正常组织。生存分析显示，低TICRR表达患者的总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)和无进展生存期(PFS)均显著延长。预后列线图整合了临床病理变量，直观展示了与OS率的关联。

3.2 探索TICRR在PAAD增殖和转移中的致癌功能

通过siRNA敲低TICRR表达后，CCK8和克隆形成实验显示细胞增殖和克隆生长能力显著抑制。Transwell迁移实验表明TICRR敲低强烈抑制细胞侵袭能力。流式细胞术检测发现TICRR敲低后凋亡细胞增加，表明TICRR通过促进增殖、迁移和抑制凋亡在PAAD进展中发挥致癌作用。

3.3 ncRNA介导的TICRR上调促进PAAD恶性进展

研究发现MIR659在PAAD组织中显著下调，且与TICRR水平负相关。较高MIR659表达与较好预后相关。同时，lincRNA AC074099.1显著上调，与较差OS相关，且与TICRR正相关(r=0.513)。这些发现提示MIR659可能直接靶向TICRR mRNA抑制其表达，而AC074099.1可能作为竞争性内源RNA解除MIR659对TICRR的抑制。

3.4 异常ncRNA调控驱动的TICRR过表达在体外促进胰腺癌进展

功能实验验证显示，MIR659过表达显著抑制细胞增殖、克隆生长并增加凋亡。相反，AC074099.1敲低显著减弱细胞增殖和克隆数量，同时增加凋亡。这些结果支持生物信息学分析预测的ncRNA对细胞行为的影响。

3.5 TICRR在PAAD免疫逃避和化疗耐药中的潜在作用

免疫浸润分析显示，pDC、肥大细胞、NK细胞、CD8⁺T细胞和Th17细胞与TICRR负相关，而Th2细胞正相关。高TICRR表达组中免疫检查点CD274和SIGLEC15表达升高。TICRR表达还与肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)相关，计算预测显示TICRR高表达与吉西他滨耐药相关。

3.6 胰腺癌基因组特征揭示TICRR与关键驱动突变、CNV和免疫参数的关联

基因组分析显示TICRR高表达与低表达组间KRAS突变状态存在显著差异。TICRR表达与NK细胞水平正相关。拷贝数变异(CNV)分析显示，杂合性扩增和缺失是最主要的CNV形式。TICRR CNV水平与其mRNA表达水平直接相关。

3.7 识别与TICRR相关的功能通路以阐明胰腺癌发生机制

GSEA分析显示，高TICRR组中显著富集的通路包括反应相染色体前期凝缩、DNA甲基化、减数分裂重组、G₂/M检查点和细胞周期检查点。GO和KEGG分析确定了与TICRR相关基因相关的通路，如细胞周期、卵母细胞减数分裂、核分裂等。

3.8 基于前20个TICRR相关基因共表达模式的胰腺肿瘤稳健分子分层

通过前20个与TICRR最相关的基因进行非负矩阵分解共识聚类，将TCGA PAAD患者分为C1-C4四个簇。Kaplan-Meier曲线显示C4簇预后显著较差，这种分子分类可为精准肿瘤学方法中的PAAD患者分层提供依据。

研究结论表明，TICRR过表达与不良预后相关，并通过增强细胞增殖、迁移和抑制凋亡发挥致癌作用。TICRR表达与独特的TME改变相关，包括CD8⁺T细胞浸润减少和免疫检查点上调。基因组分析将TICRR与突变热点和CNV景观联系起来，通路分析提示TICRR通过破坏DNA甲基化、染色体动力学和细胞周期检查点参与肿瘤发生。分子分层鉴定了与TICRR相关基因表达程序不同的高风险亚型。

这项研究建立了TICRR作为PAAD进展的关键调节因子，将其过表达与不良预后、增强增殖、免疫逃避和化疗耐药联系起来。这些发现提供了临床相关见解，并将TICRR提名为胰腺癌的生物标志物和潜在治疗靶点。组合靶向TICRR与免疫疗法和多靶点化疗代表了一种值得临床前研究的有前景的治疗策略。