综述：晚期胆道癌精准医学的现状与未来展望

《Frontiers of Medicine》：Precision medicine for advanced biliary tract cancer in China: current status and future perspectives

本综述系统阐述了中国晚期胆道癌（BTC）精准医学的最新进展，重点分析了中国患者特有的基因组特征（如TP53、KRAS高频突变）与靶向治疗（FGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂联合化疗）的临床实践。文章强调结合人群特异性因素（如乙肝病毒感染、胆道结石高发）制定个体化策略的重要性，为临床医生提供基于肿瘤分子分层的治疗决策参考（ORR、PFS、OS等指标均有详实数据支持），并展望了未来克服耐药性、探索新型联合疗法的方向。

　　

引言

胆道癌（BTC）是一类起源于胆道上皮的罕见恶性肿瘤，预后极差。中国是BTC年龄标准化发病率最高的国家之一，2019年男性发病率为2.25/10万，女性为1.84/10万，显著高于欧美国家。手术是早期患者的主要治疗手段，但术后复发率高达42%~68%。晚期BTC患者中位总生存期（OS）通常不足12个月，5年生存率仅为13.8%~31.5%，亟需更有效的治疗策略。

病因与发病机制

中国BTC的病因具有鲜明的地域特征：胆结石是核心风险因素，其与BTC的关联在亚洲人群中尤为显著；慢性炎症（如胆囊炎）和肝吸虫感染（华支睾吸虫）在东亚地区高发，而西方患者则以原发性硬化性胆管炎为主。代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常也被证实与胆囊癌（GBC）风险相关。此外，胆道上皮内瘤变（BilIN）、胆管内乳头状肿瘤（IPNB）等癌前病变的进展机制仍需在中国人群中进行深入探索。

化疗：传统治疗的局限与探索

吉西他滨联合顺铂（GEM/CIS）仍是中晚期BTC的标准一线化疗方案，但其疗效已达瓶颈。近年来，中国学者尝试了多种新化疗方案：白蛋白紫杉醇联合GEM/CIS在Ⅱ期研究中中位无进展生存期（PFS）达7.1个月，中位OS为16.4个月；改良FOLFIRINOX方案对比GEMOX显著延长PFS，但呕吐等毒性反应增加。这些研究提示化疗方案的优化空间有限，需联合其他治疗模式突破疗效瓶颈。

靶向治疗：中国患者的基因组特征与机遇

中国BTC患者携带可操作基因突变的比例显著高于西方人群（57.1% vs 25%~30%），其中TP53（51.6%）、ARID1A（25.9%）、KRAS（14.9%）突变频率最高。值得注意的是，肝内胆管癌（ICC）与肝外胆管癌（ECC）的突变谱存在差异：ICC以KRAS、IDH1、FGFR2突变为主，而ECC更常见SMAD4、CDKN2A变异。佩米替尼（Pemigatinib）作为中国首个获批用于FGFR2融合/重排胆管癌的靶向药，Ⅱ期研究客观缓解率（ORR）达50%。此外，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如舒尼替尼、仑伐替尼在Ⅱ期试验中显示出中等疗效（中位PFS 3.7~4.0个月），但联合化疗的生存获益尚未明确。

免疫治疗：肿瘤微环境与联合策略

中国BTC患者的肿瘤免疫微环境（TME）特征影响免疫治疗应答：约32.3%的ECC患者肿瘤细胞表达PD-L1，且与CD8⁺ T细胞浸润和更好生存相关。肠道微生物组分析发现，拉克诺斯菌科细菌GAM79富集与免疫治疗应答正相关，而韦荣球菌科富集提示耐药。关键Ⅲ期研究（KEYNOTE-966、TOPAZ-1）证实，PD-1/PD-L1抑制剂联合GEM/CIS可显著延长亚洲患者中位OS（12.7个月 vs 10.9个月）。中国真实世界研究进一步支持免疫联合化疗可改善PFS（HR=0.47），但OS获益需更大样本验证。

前沿疗法：CAR-T、ADC与局部治疗联合

EGFR特异性CAR-T细胞治疗在难治性BTC中初见成效，17例患者1例达到完全缓解，10例疾病稳定；双特异性抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1在Ⅰ期试验中ORR为22.2%。局部治疗联合系统治疗成为新趋势：肝动脉灌注化疗（HAIC）联合PD-1抑制剂和抗血管生成药，在晚期ICC中ORR达81.3%，6个月OS率89.9%。此外，PD-1抑制剂联合仑伐替尼和GEMOX方案用于潜在可切除BTC的转化治疗，R0切除率可达52%。

挑战与展望

BTC的高度异质性和耐药机制仍是精准医疗的主要障碍。未来需通过多组学技术识别预测性生物标志物（如TMB、特定通路突变），设计伞式/篮式临床试验验证个体化方案。同时，管理联合治疗的毒性（如免疫相关不良反应、血液学毒性）和关注患者生活质量同样关键。中国庞大的患者群体和独特的流行病学特征为攻克BTC提供了独特机遇，未来应聚焦于人群特异性治疗策略的优化与创新疗法研发。