PAX2基因突变相关肾缺如综合征患儿合并C3肾小球肾炎的首次报道：揭示“二次打击”致慢性肾脏病进展的新机制

《Indian Journal of Pediatrics》：C3 Glomerulonephritis in a Child with Renal Coloboma Syndrome

本研究首次报道了一例由PAX2基因突变（c.76dup）导致的肾缺如综合征（RCS）患儿，在8岁时因肾病综合征起病，肾活检确诊为C3肾小球肾炎（C3GN）。该病例揭示了C3GN可能是PAX2相关肾病的一种新表型，并提示C3GN可能作为“二次打击”加速了患儿向慢性肾脏病（CKD）的进展，为理解遗传性肾病与获得性肾损伤的相互作用提供了新视角。

　　

在儿童肾脏病领域，遗传因素扮演着越来越重要的角色。其中，肾缺如综合征（Renal Coloboma Syndrome, RCS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要由PAX2基因突变引起。该综合征以肾脏发育异常（如肾脏发育不良、多囊性肾发育不良、膀胱输尿管反流等）和眼部异常（如视神经缺损、虹膜缺损等）为特征。长期以来，PAX2相关肾病的病理类型主要被描述为局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和IgA肾病。然而，临床实践中，遗传性肾病的表型往往复杂多变，且部分患儿在遗传背景的基础上，会因获得性因素导致病情急剧恶化，加速向终末期肾病（ESRD）的进展。因此，识别并阐明这些“二次打击”因素，对于改善患儿预后至关重要。

近日，来自印度JIPMER的研究团队在《Indian Journal of Pediatrics》上发表了一篇题为“C3 Glomerulonephritis in a Child with Renal Coloboma Syndrome”的病例报告。该研究首次报道了一例由PAX2基因突变导致的肾缺如综合征患儿，在8岁时因肾病综合征起病，经肾活检确诊为C3肾小球肾炎（C3GN）。这一发现不仅拓展了PAX2相关肾病的疾病谱，更重要的是，它揭示了C3GN可能作为“二次打击”因素，在遗传性肾病的基础上，共同导致了患儿肾功能的快速恶化。这一发现为理解遗传与获得性因素在肾脏疾病进展中的相互作用提供了新的临床证据。

关键研究方法

本研究为单病例报告。研究人员首先对一名8岁起病、表现为肾病综合征的患儿进行了全面的临床评估，包括体格检查、实验室检查（血生化、尿常规、补体C3水平）和肾脏超声。随后，通过肾活检（光镜、免疫荧光和电镜）明确了C3GN的诊断。鉴于患儿同时存在高度近视和视盘缺损等眼部异常，研究者进行了全外显子测序（Whole-exome sequencing），最终鉴定出导致肾缺如综合征的致病性PAX2基因突变。

研究结果

1. 临床特征与实验室检查

患儿为8岁女童，因“眼睑水肿进行性加重至全身水肿6天，伴少尿”就诊。无口腔溃疡、脱发、家族性肾病等病史。入院查体：血压116/78 mmHg（1级高血压），全身重度水肿（全身性水肿）。实验室检查提示典型的肾病综合征表现：尿蛋白3+，尿蛋白/肌酐比值高达8.2，血清白蛋白2.1 g/dL，胆固醇310 mg/dL。同时，患儿存在肾功能不全，血肌酐1.5 mg/dL，估算肾小球滤过率（eGFR）为33 mL/min/1.73 m²。血清补体C3水平正常（113 mg/dL），血常规及肾脏超声未见异常。

2. 肾活检病理学特征

肾活检是明确诊断的关键。光镜下可见系膜及毛细血管内细胞增生。免疫荧光检查显示系膜区有2+的C3沉积。电镜检查进一步证实了系膜区、内皮下及旁系膜区存在电子致密物沉积，并伴有约20%的足细胞足突融合。这些病理特征符合C3肾小球肾炎（C3GN）的诊断标准。

3. 眼科评估与基因诊断

患儿自幼佩戴矫正眼镜，眼科检查发现双眼高度近视（右眼-8 D，左眼-8.5 D），周边视网膜格子样变性及双侧视盘缺损。结合肾脏与眼部的异常表现，研究者进行了全外显子测序，结果发现患儿携带一个致病性杂合PAX2基因突变（Exon 2; c.76dup; p.Val26GlyfsTer28）。该突变符合美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的致病性评级标准（PVS1, PM2, PP5），最终确诊为肾缺如综合征（RCS）。

结论与讨论

本研究首次报道了肾缺如综合征（RCS）与C3肾小球肾炎（C3GN）的罕见共病病例。尽管PAX2基因突变相关的肾小球病变已有报道，但此前主要集中于局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和IgA肾病。本病例中，通过肾活检和基因检测，明确诊断了C3GN与RCS的共存。

研究者提出了一个重要的假设：C3GN可能作为“二次打击”（second hit），在PAX2基因突变导致的肾脏发育不良和结构脆弱的基础上，进一步加重了肾小球损伤，从而加速了患儿向慢性肾脏病（CKD）的进展。随访至16岁时，该患儿已进展至CKD 3a期，这提示我们，对于遗传性肾病患者，识别并积极治疗继发的获得性肾小球疾病，对于延缓肾功能恶化、改善长期预后具有至关重要的意义。

该病例不仅拓展了PAX2相关肾病的临床表型谱，也为理解遗传性肾病与获得性肾损伤的相互作用提供了宝贵的临床证据。未来，需要更多的病例积累和机制研究，以进一步阐明PAX2基因在补体系统调控和肾小球损伤中的作用。