综述：抗H5N1病毒的策略：当前选择与新兴疗法

《Infection》：Antiviral strategies against H5N1: current options and emerging therapeutics

本综述系统梳理了高致病性禽流感A(H5N1)的抗病毒策略，重点介绍了已获批药物（如奥司他韦）和新兴疗法（如onradivir）的作用机制、耐药性及临床前数据，强调通过加速评估传统与创新药物来提升大流行应对能力。

　　

Abstract

高致病性禽流感A(H5N1)病毒因其不断扩大的地理分布、人类感染病例的高死亡率以及日益广泛的宿主范围（包括近期出现的哺乳动物感染）而持续对全球健康构成重大威胁。抗病毒治疗与疫苗接种并列，仍是控制疫情暴发和限制疾病严重程度的关键策略。本文全面概述了针对H5N1具有已确认或研究活性的抗病毒药物，涵盖全球批准药物及区域许可化合物，例如俄罗斯的阿比多尔（Arbidol）和曲扎韦林（Triazavirin），以及日本的拉尼娜米韦（Laninamivir）和法匹拉韦（Favipiravir）。文章详细阐述了这些药物的作用机制、批准状况、耐药模式以及在H5N1特异性模型中的功效数据。特别强调了近期在中国获得监管批准的昂瑞地韦（Onradivir）、索拉沙韦玛波西酯（Suraxavir marboxil）和ZX-7101A，以及处于后期开发阶段的新兴抗病毒药物。我们总结了相关临床试验的结果，并讨论了在近期H5N1分离株中识别出的关键耐药相关突变。尽管多种药物在临床前研究中显示出潜力，但针对H5N1的临床数据仍然匮乏。在耐药性监测、新疗法可及性以及监管协调方面仍存在挑战。通过加速评估和整合传统与创新药物来扩展抗病毒武器库，对于大流行防范和有效的H5N1疫情应对至关重要。

抗病毒策略概览

面对H5N1病毒的持续威胁，抗病毒策略主要围绕两类关键靶点展开：病毒神经氨酸酶（NA）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。神经氨酸酶抑制剂（NAIs），如奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕拉米韦（Peramivir），通过阻断病毒从宿主细胞表面释放来发挥作用。然而，H5N1病毒NA蛋白的特定突变（如H274Y）可能导致对奥司他韦的耐药性，这凸显了持续监测的重要性。另一方面，聚合酶抑制剂靶向病毒的复制机器。法匹拉韦（Favipiravir，T-705）是一种嘌呤类似物，可在病毒RNA合成过程中被错误掺入，导致致命突变积累。巴洛沙韦玛波西酯（Baloxavir marboxil）则独具特色，它通过抑制cap-依赖性内切核酸酶（CEN）活性，阻断宿主mRNA帽状结构的“抢夺”（cap-snatching）过程，从而有效抑制病毒mRNA合成的启动。

区域特色药物与新兴疗法

除了全球广泛使用的药物，一些区域许可的化合物也显示出抗H5N1的潜力。俄罗斯研发的阿比多尔（Arbidol）是一种融合抑制剂，通过干扰病毒包膜与宿主细胞膜的融合来阻止病毒进入。同样来自俄罗斯的三氮唑核苷（Triazavirin）是一种核苷类似物。日本的拉尼娜米韦（Laninamivir）是一种长效神经氨酸酶抑制剂，以其干粉吸入剂型提供便利。近期，中国监管机构批准了若干新药，包括昂瑞地韦（Onradivir）、索拉沙韦玛波西酯（Suraxavir marboxil）和ZX-7101A，这些药物的加入为抗H5N1 arsenal增添了新的选择。此外，一批处于高级开发阶段的新兴抗病毒药物，如针对病毒其他生命周期环节的进入抑制剂或衣壳蛋白组装抑制剂，也展现出广阔前景。

耐药性挑战与未来方向

耐药性的出现是抗病毒治疗面临的核心挑战。在H5N1病毒中，除了前述的NA基因突变，RdRp基因的特定突变（如PA-I38T/M substitutions可能影响巴洛沙韦的疗效）也备受关注。因此，建立强大的全球耐药性监测网络至关重要。另一个挑战在于如何确保新疗法在全球范围内的可及性和可负担性，以及促进不同地区监管标准的协调。未来的方向将集中于加速具有新作用机制的抗病毒药物的评估与整合，并结合广谱抗体或宿主导向疗法等创新策略，共同构建更具韧性的H5N1大流行防范体系。