STAT3-HIES新生儿期播散性组织胞浆菌病合并阑尾炎的首次报道与免疫机制探讨

本刊推荐：为探索STAT3-HIES（STAT3基因突变型高IgE综合征）患者早期临床表现与真菌感染特征，研究人员针对一例7周龄确诊的de novo STAT3-HIES患儿开展个案研究。该病例在27月龄时出现播散性组织胞浆菌感染引发的阑尾炎，经多模态诊断与抗真菌治疗控制病情。本研究首次报道STAT3-HIES患儿合并组织胞浆菌性阑尾炎，强调早期基因检测与预防性抗真菌治疗的重要性，为该类疾病的临床管理提供关键依据。（109字）

　　

在免疫学领域，STAT3基因突变导致的高IgE综合征（STAT3-HIES）是一种罕见的先天性免疫缺陷病，患者不仅表现为极端升高的IgE水平、反复肺炎和皮肤脓肿，还常伴随骨骼和血管异常等非免疫性表现。虽然典型的“三联征”中未直接包含真菌感染，但由于STAT3突变引起的Th17细胞功能受损，患者实际上面临严重局部或系统性真菌感染的威胁，这些感染往往带来致命风险。值得注意的是，美国地区de novo型STAT3-HIES的平均诊断年龄通常在青少年时期，而侵袭性真菌感染则更多发生于中年阶段。这一年龄差异使得婴幼儿期确诊的STAT3-HIES病例极为罕见，也使相关真菌感染的临床表现和管理策略成为临床关注的重点。

在此背景下，Journal of Clinical Immunology近期报道了一例极具代表性的早期发病STAT3-HIES病例。患儿不仅在其生命早期（7周龄）即通过基因测序确诊，还在27个月时出现了由播散性组织胞浆菌所引起的阑尾炎——这是全球首例与此疾病相关的组织胞浆菌性阑尾炎报告，也为临床诊治提出了新的挑战。

该病例来自于美国伊利诺伊州农村地区，患儿为一名7周大白人男婴，足月生产。因腹泻、呕吐、生长发育停滞、面部斑丘疹、肛周浅溃疡以及口服制霉菌素治疗无效的口腔念珠菌病入院。入院检查发现嗜酸性粒细胞升高至1,400 cells/μL，虽然T细胞、B细胞、NK细胞计数、免疫球蛋白谱（包括IgE）以及中性粒细胞氧化爆发试验均正常，但经遗传性免疫缺陷panel检测发现STAT3基因存在c.1144 C>T（p.Arg382Trp）杂合致病性变异，而父母均未携带此变异，证实为de novo突变。

患儿初期通过更换为要素配方奶粉控制了脱水与胃肠症状，皮疹通过外用氢化可的松改善，口腔念珠菌经氟康唑治疗消退。出院后持续接受甲氧苄啶-磺胺甲噁唑预防性治疗、湿疹护理及定期随访。

至20月龄时，患儿经历三次中耳炎（需置管）、偶尔湿疹发作和稀便，嗜酸细胞仍高（1,200 cells/μL），IgE首次显著升高至2,329 IU/mL。虽然总IgG正常，但对肺炎球菌结合疫苗和PPSV23加强剂的应答不足。稀便最初归因于乳糖不耐受，改用无乳糖饮食后略改善。

27月龄时，患儿因持续2个月的腹泻、呕吐和逐渐拒绝行走至急诊。就诊时发热、病容、腹痛、苍白、烦躁。体检见面部和头顶离散环状糜烂性丘疹、指甲下出血性结痂。实验室检查提示贫血（血红蛋白7.0 g/dL）、血小板减少（49 k/μL）、中性粒细胞升高（13.8 k/μL）、炎症标志物CRP上升（34.8 mg/L），并出现弥散性血管内凝血征象。胸片显示肺门周围及右上肺模糊影伴肺容积缩小，提示肺不张。腹部CT提示阑尾炎。

患儿起初接受广谱抗生素及两性霉素B治疗，因无显著改善，于入院第三日进行阑尾切除以控制感染源。血培养阴性，但Karius检测显示细胞游离组织胞浆菌DNA阳性，尿组织胞浆菌/芽生菌抗原酶免疫测定亦阳性。后续头皮皮损及阑尾炎病理活检均确认组织胞浆菌感染。

术后患儿情况逐步好转，接受长期伊曲康唑抗真菌治疗。出院后虽免疫学指标稳定，却因跌倒导致双侧股骨骨折。截至本文撰写，患儿仍在骨折康复中，持续接受IVIG（静脉注射免疫球蛋白）、抗菌与抗真菌预防及维生素D补充。

本研究主要依托临床影像学检查（X线及CT）、分子诊断（Karius?无细胞病原DNA检测）、组织病理学活检与特殊染色、遗传测序（IEI基因panel）、免疫学评估（包括淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及疫苗应答分析）以及抗原检测（组织胞浆菌/芽生菌EIA）等关键技术方法，样本来自单一病例队列。

研究结果：

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  早期基因诊断与临床表型：
  通过基因panel在7周龄确诊STAT3-HIES，此时IgE水平尚正常，提示在典型免疫指标改变前进行遗传筛查的价值。
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  进行性免疫异常：
  随年龄增长，患儿出现嗜酸细胞持续升高、IgE显著上升、疫苗应答缺陷，显示STAT3-HIES免疫表型的动态演变。
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  罕见真菌感染与阑尾受累：
  播散性组织胞浆菌引发阑尾炎，经分子、抗原及病理多项技术验证，突出胃肠道作为该菌侵袭的常见靶点。
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  皮肤与黏膜表现：
  面部皮疹、肛周溃疡及口腔念珠菌病是早期线索，与STAT3缺陷导致的屏障免疫受损相符。
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  治疗与并发症管理：
  抗真菌药物、手术干预及预防性免疫调节（IVIG）可控制感染，但非免疫性并发症（如骨折）仍影响预后。

结论与讨论：

本案例揭示了de novo STAT3-HIES可在极早阶段表现多重免疫与非免疫特征，其播散性组织胞浆菌感染与阑尾炎的发生为全球首次报告，扩展了该病的临床谱系。由于STAT3突变影响IL-6、IL-10、IL-11、IL-21及IL-23信号通路，导致Th17细胞分化受损、B细胞体细胞超突变减少（尤其IgE、IgG1、IgG3与IgA1转录本），以及肥大细胞脱颗粒抑制，患者虽IgE显著升高却过敏发生率较低，但对抗真菌免疫尤为脆弱。组织胞浆菌作为地方性真菌，在免疫缺陷个体中易引起胃肠道播散，本例中可能源于亚临床肺部感染后血行扩散。

鉴于STAT3-HIES患者发生侵袭性真菌感染的高风险，一旦确诊应考虑终身抗真菌预防。近年来，造血干细胞移植（HSCT）在部分患者中显示可改善感染控制与肺功能，并提升Th17数量与调节IgE水平，但对于血管异常与结缔组织病变等非免疫表现可能无效。是否进行HSCT需综合评估疾病进展、治疗反应及长远预后。

本研究强调了对疑似免疫缺陷的婴幼儿开展早期基因检测的重要性，并为STAT3-HIES合并地方性真菌感染的临床管理提供了关键见解。