放射性碘治疗对男性甲状腺癌幸存者生殖健康的影响：迟发性性腺功能紊乱的新证据

《Journal of Endocrinological Investigation》：Radioactive iodine and male reproductive health in thyroid cancer survivors: evidence of delayed gonadal dysfunction

本刊推荐：为解决放射性碘(RAI)治疗对男性分化型甲状腺癌(DTC)患者生殖健康影响不明确的问题，研究人员开展了关于RAI与男性性腺功能的系统评价研究。结果显示RAI治疗12个月后FSH水平显著升高(平均差异6.56 IU/L, p<0.001)，且与患者年龄和RAI剂量正相关，提示RAI对睾丸功能存在潜在亚临床影响，为男性DTC患者的生育力咨询提供了重要依据。

　　

在全球范围内，分化型甲状腺癌(DTC)的发病率正呈现快速上升趋势，这种恶性肿瘤虽然总体预后良好，但其对患者生活质量的影响日益受到关注。尤其值得关注的是，尽管DTC在女性中的发病率明显高于男性，但男性患者往往就诊时病情更为严重，肿瘤体积更大，淋巴结转移率更高(33.2% vs. 21.0%)，远处转移也更常见(2.3% vs. 0.9%)。这一特点导致男性DTC患者接受放射性碘(RAI)治疗的频率更高，而RAI对男性生殖系统的潜在影响却长期缺乏系统研究。

甲状腺癌治疗领域存在一个明显的性别差异：女性患者在RAI治疗前通常会接受详细的生育力保护咨询，而男性患者的生殖健康问题往往被忽视。这种不平衡的处理方式促使来自意大利摩德纳和雷焦艾米利亚大学的研究团队开展了这项开创性研究。由Daniele Santi领衔的研究小组意识到，随着DTC诊断年轻化趋势(约65%病例发生在55岁以下人群)，明确RAI对男性生育力的影响变得尤为迫切。

睾丸组织对辐射特别敏感，尤其是持续进行细胞分裂的生精干细胞。理论上，RAI使用的碘-131(I-131)可能通过钠碘同向转运体(NIS)在睾丸组织中有一定程度的聚集，尽管睾丸中的NIS表达水平仅为甲状腺的十分之一。这种聚集可能对生精过程产生不利影响，但具体机制和影响程度此前缺乏全面评估。

研究团队通过系统回顾和荟萃分析方法，整合了截至2025年2月的全球相关研究数据。他们特别关注促卵泡激素(FSH)水平的变化，因为FSH是反映睾丸生精功能的重要生物标志物。当生精上皮受损时，支持细胞产生的抑制素B减少，会反馈性引起FSH水平升高。

研究结果显示了一个明确但出人意料的时间模式：RAI治疗后3个月和6个月，FSH水平未见显著变化，但在12个月时出现明显升高(从基线7.1±2.1 IU/L升至13.7±6.7 IU/L)。这种迟发性效应提示RAI对睾丸功能的影响可能不是立即显现的，而是需要一定时间才能通过常规生化指标检测出来。

进一步分析发现，FSH升高与RAI剂量存在正相关关系，剂量越高，FSH升高越明显。同时，年龄也是一个影响因素，年长患者对RAI的性腺毒性更为敏感。这些发现表明RAI对睾丸功能的影响可能是剂量依赖性和年龄相关性的。

值得注意的是，与FSH变化形成对比的是，黄体生成素(LH)水平在RAI治疗后各时间点均未出现显著变化。LH主要反映睾丸间质细胞功能，负责睾酮 production。LH的稳定性表明RAI可能主要影响生精过程而非激素合成功能。

在精液参数方面，研究结果同样令人深思。常规精液分析显示，精子浓度和前向运动力在RAI治疗后大多时间点保持稳定，仅在6个月时观察到精子浓度的短暂下降。这种表面上的"正常"可能掩盖了潜在的生精功能损伤，因为机体可能通过代偿机制维持了精子 output，但这种代偿是以FSH升高为代价的。

研究方法方面，该研究遵循流行病学观察性研究荟萃分析(MOOSE)指南，在PROSPERO系统注册(ID 1009825)，检索了包括"放射性碘"、"精子"、"生育力"等关键词的相关文献。两名研究者独立筛选文献，冲突由第三位研究者裁决。最终纳入7项研究(共15个试验，460名男性)进行数据分析。使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估偏倚风险，采用随机效应模型进行荟萃分析，效应量通过非标准化均数差评估，使用Hedges估计量进行推断，标准误计算采用Knapp-Hartung调整。通过I2统计量评估异质性，并进行Galbraith图离群值识别和"留一法"敏感性分析确保结果稳健性。

激素评估结果

FSH血清水平在RAI给药12个月后显著升高(n=307例患者，p=0.002)，而3个月(n=32例患者，p=0.380)和6个月(n=121例患者，p=0.090)时无显著变化。敏感性分析确认了这一发现的稳健性，剔除离群值后效应仍然显著(均数差8.47 IU/L，p=0.020)。Meta回归显示FSH升高与患者年龄(卡方72.8，p<0.001)和RAI剂量呈正相关。

LH水平结果

9个试验(来自5项研究)报告了LH水平，在3个月(均数差0.5 IU/L，p=0.280)、6个月(均数差1.6 IU/L，p=0.268)和12个月(均数差0.4 IU/L，p=0.483)时均无显著变化，表明RAI对睾丸间质细胞功能影响有限。

精液分析结果

仅6个试验(来自3项研究)报告了精液参数。精子浓度在3个月(p=0.474)和12个月(p=0.446)无显著差异，6个月时有短暂下降(均数差-25.7百万/mL，p=0.010)。前向精子运动力在各时间点均无显著变化。

讨论部分指出，RAI对睾丸功能的潜在影响机制可能涉及多个方面。除了直接辐射损伤外，碘在睾丸组织的积累可能干扰局部微环境。动物研究表明，碘过量可通过抑制类固醇生成降低睾酮水平，人类研究也发现尿碘与循环睾酮水平存在负相关。

研究人员提出一个有趣的工作假说：RAI治疗后，支持细胞功能可能经历一个"潜伏期"，在此期间它们仍能产生足够的抑制素B来维持下丘脑-垂体-性腺轴平衡。但随着时间推移，生精上皮损伤累积，需要更高水平的FSH刺激来维持正常精子生成，从而导致12个月时观察到的FSH升高。

研究的局限性包括高度异质性(I2=99%)、纳入研究数量有限、缺乏长期随访数据、以及关于睾丸组织具体碘积累量的直接证据不足。此外，患者缓解状态和治疗前TSH水平的信息不全也限制了结果的全面解释。

尽管如此，这项研究首次系统证实了RAI治疗与男性DTC患者迟发性FSH升高之间的关联，提示临床医生应更加关注这一患者群体的生殖健康。研究结果强调，即使常规精液参数正常，FSH升高也可能暗示生精功能受损，未来研究应关注精子DNA碎片率等更敏感的精子质量指标。

该研究的临床意义在于为男性DTC患者的生育力咨询提供了重要证据基础，建议对计划生育的男性患者在RAI治疗前考虑精子冷冻保存。同时，临床医生在制定RAI治疗策略时应权衡疗效与潜在性腺毒性，特别是对年轻患者和需要多次治疗的患者。

总之，这项发表在《Journal of Endocrinological Investigation》的研究填补了RAI治疗男性生殖安全性证据的重要空白，为优化甲状腺癌幸存者的长期生活质量管理提供了科学依据。未来需要更大规模、更长随访时间的前瞻性研究来验证这些发现，并深入探索RAI影响睾丸功能的具体分子机制。