基于反事实推理的年轻乳腺癌幸存者心血管风险因果机制研究

《Journal of Medical Systems》：On Counterfactual Explanations of Cardiovascular Risk in Adolescent and Young Adult Breast Cancer Survivors

本研究针对青少年和年轻成人（AYA）乳腺癌幸存者接受卵巢抑制治疗（GnRH激动剂）后心血管风险升高的临床问题，通过构建结构因果模型（SCM）进行反事实分析。研究发现卵巢抑制治疗是缺血性心脏病（PN>97.8%）的必要但非充分因素，对高血压的诱发作用（PS≈30%）显著高于血脂异常（PS<1.97%）。该结果为个体化随访方案制定提供了因果证据支持。

　　

在意大利，40岁以下女性的首要死亡原因除了意外事故和自杀外，乳腺癌占据重要地位。尽管年轻女性通常因雌激素的保护作用而享有较低的心血管疾病风险，但乳腺癌治疗尤其是卵巢抑制疗法（GnRH激动剂）可能改变这一优势。这类治疗会诱导可逆的绝经样状态，从而增加缺血性心脏病及其前驱症状（如高血压和血脂异常）的风险。然而，治疗与心血管结局之间的因果路径仍不明确，且缺乏跨区域的验证证据。

为此，研究团队在《Journal of Medical Systems》发表论文，利用观察性数据探讨了卵巢抑制治疗对青少年和年轻成人（Adolescents and Young Adults, AYA）乳腺癌幸存者心血管风险的因果影响。研究基于伦巴第大区的1037名1年生存患者数据，构建因果网络模型，并通过反事实推理计算了平均因果效应（ACE）、必要概率（Probability of Necessity, PN）和充分概率（Probability of Sufficiency, PS）。

研究采用因果推理方法，主要包括：基于贝叶斯网络（Bayesian networks, BNs）构建因果网络（Causal Network, CN），使用结构因果模型（Structural Causal Model, SCM）进行反事实查询计算；利用威尼托大区952人队列进行外部验证；通过介入查询（如do-演算）区分关联与因果效应，并基于反事实分析计算PN和PS指标。

Answering the Causal Query

研究发现卵巢抑制治疗（hormons_neo）是缺血性心脏病（ischemic_heart_disease）的必要但非充分原因：PN值超过97.83%，而PS值低于1.97%。这表明该治疗是疾病发生的必要条件，但单独不足以引发疾病，需要其他因素共同作用。

Impact of Hormonal Therapy on Hypertension and Dyslipidemia

对中介因素的分析显示，卵巢抑制治疗对高血压（hypertension）的PN为77.70%，PS约为30%，说明治疗对高血压有较强诱发作用；而对血脂异常（dyslipidemia）的PN虽高（94.45%），PS仅为1.78%，表明治疗单独引发血脂异常的可能性极低。

External Validation

通过威尼托大区队列的外部验证，结果显示与伦巴第大区数据高度一致，强化了研究结果的稳健性。两组队列在基线特征和心血管结局分布上相似，主要差异仅体现在治疗选择上。

研究结论强调，卵巢抑制治疗在年轻乳腺癌幸存者心血管风险中扮演必要但不充分的因果角色，尤其对高血压发展有显著影响。这一发现建议临床医生在随访中应加强血压监测和预防策略。尽管存在未测量混杂因素（如生活方式变量）的限制，但跨区域验证支持了结果的可靠性。本研究展示了反事实推理在观察性数据中揭示因果关系的潜力，为个性化医疗指南提供了方法论支持。