骨髓间充质干细胞来源的外泌体AKAP12通过抑制STAT3/ERK通路减轻脊髓损伤后神经元铁死亡

《Journal of Molecular Medicine》：BMSCs-derived exosomal AKAP12 alleviates neuronal cell ferroptosis by inhibiting the STAT3 and ERK signaling pathways in spinal cord injury

本研究针对脊髓损伤（SCI）后神经元死亡机制不清的难题，揭示了骨髓间充质干细胞（BMSCs）来源的外泌体携带的AKAP12蛋白的关键作用。研究人员发现，BMSCs-exo通过递送AKAP12，抑制STAT3和ERK信号通路的磷酸化，进而阻断转录因子p-STAT3对铁转运蛋白TFRC/DMT1的转录激活，最终减轻神经元铁死亡，促进SCI大鼠运动功能恢复。该研究阐明了BMSCs修复脊髓损伤的新机制，为临床治疗提供了潜在靶点。

　　

脊髓损伤（SCI）是一种导致严重残疾的中枢神经系统损伤。尽管骨髓基质细胞（BMSCs）已被证明是SCI的有效疗法，但其在SCI中的调控机制尚不清楚。研究人员通过氧-葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）处理和椎板切除术手术建立了SCI模型。他们通过差速超速离心从BMSCs培养上清液中分离出外泌体（BMSCs-exo），并利用透射电子显微镜（TEM）、纳米颗粒跟踪分析（NTA）、动态光散射（DLS）和蛋白质印迹法（Western blotting）对其进行了表征。苏木精-伊红（HE）和尼氏（Nissl）染色检查了脊髓组织的病理变化和神经元损失。MTT法和碘化丙啶（PI）染色测定了细胞活力和死亡情况。通过C11-BODIPY 581/591探针和商业试剂盒检测了脂质活性氧（ROS）、铁、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）的水平。通过染色质免疫共沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因实验分析了磷酸化STAT3（p-STAT3）与转铁蛋白受体（TFRC）和二价金属离子转运体1（DMT1）启动子的相互作用。研究发现，BMSCs-exo抑制了OGD/R诱导的神经元铁死亡。敲低AKAP12减弱了BMSCs-exo对OGD/R诱导的神经元铁死亡的抑制作用。BMSCs来源的外泌体AKAP12降低了神经元细胞中磷酸化ERK（p-ERK）和p-STAT3的水平，并抑制了p-STAT3的核转位。此外，进入细胞核的p-STAT3通过结合到TFRC和DMT1的启动子上，增强了它们的转录活性。BMSCs来源的外泌体AKAP12通过灭活ERK和STAT3信号通路，抑制了脂质过氧化和铁转运信号。BMSCs-exo通过携带AKAP12改善了SCI大鼠的运动功能和损伤修复。综上所述，BMSCs来源的外泌体AKAP12通过灭活STAT3和ERK信号通路，抑制TFRC和DMT1介导的铁转运信号，从而抑制神经元铁死亡，进而减轻脊髓损伤。