综述：靶向少突胶质细胞功能障碍治疗阿尔茨海默病：抗组胺药和5-羟色胺受体激动剂药物重用的新前沿

《Journal of Molecular Neuroscience》：Targeting Oligodendrocyte Dysfunction in Alzheimer’s Disease: a New Frontier for Drug Repurposing with Antihistamines and Serotonin Receptor Agonists

本综述系统阐述了少突胶质细胞（OLs）及其前体细胞（OPCs）功能障碍作为阿尔茨海默病（AD）早期病理的新机制，挑战了传统的神经元中心淀粉样蛋白-tau模型。文章重点探讨了通过药物重用策略（如H1抗组胺药氯马斯汀、H3受体拮抗剂/反向激动剂匹托利生及5-HT4/5-HT6/5-HT2C受体激动剂）靶向少突胶质细胞修复髓鞘、调节APP（淀粉样前体蛋白）加工和改善认知功能的潜力，并提出了包含生物标志物引导试验、先进髓鞘成像和多组学方法的临床转化路线图。

　　

Abstract

新兴数据强调，少突胶质细胞（Oligodendrocytes, OLs）功能障碍和髓鞘变性是阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）病理的早期贡献者，这对传统的以神经元为中心的淀粉样蛋白-tau模型提出了质疑。这篇综合性综述回顾了将少突胶质细胞及其前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）与淀粉样蛋白-β（Aβ）分泌、加速的细胞衰老以及代谢和营养支持丧失联系起来的临床和临床前数据。同时，小胶质细胞激活和神经炎症加剧了髓鞘损伤并损害了髓鞘再生。高场成像技术揭示了在皮质萎缩发生前数十年就已明显的白质病理，凸显了胶质病理的致病重要性。

我们讨论了通过药物重用纠正少突胶质细胞功能障碍的药理学策略：第一代H₁抗组胺药氯马斯汀（clemastine），它通过M₁毒蕈碱受体拮抗和ERK/mTOR信号通路诱导OPC成熟；H₃受体拮抗剂/反向激动剂（例如匹托利生，pitolisant）可增加神经递质释放并诱导CREB介导的髓鞘再生；以及血清素能GPCR激动剂（5-HT₄, 5-HT₆, 5-HT_2C）可将淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）加工转向非淀粉样生成途径，增强突触蛋白质稳态（proteostasis），并保护少突胶质细胞免受5-HT毒性。我们提供了机制细节、比较概况和转化考量，包括血脑屏障穿透性、药代动力学、安全性考虑以及患者分层。我们还涵盖了临床前模型和早期临床试验，这些试验证明了认知益处和髓鞘修复方面的优势。单一疗法的局限性暗示了联合靶向组胺能和血清素能系统的组合方案的前景。

我们提出了一个临床转化路线图，其特点是适应性、生物标志物响应的试验，这些试验利用增强的髓鞘成像；个性化医疗和多组学方法；以及神经科学、药理学、监管机构和患者-护理人员群体之间的跨学科合作。将针对胶质细胞的重用疗法转化为临床实践将需要适应性的、生物标志物引导的试验、先进的髓鞘成像以及神经科学、药理学和监管合作伙伴之间的跨部门协调，包括与患者和护理人员的互动以及伦理投入。