比利时非典型溶血尿毒综合征队列研究：全球aHUS注册登记项目的流行病学与遗传特征分析

《Journal of Nephrology》：Clinical and genetic characteristics of patients diagnosed with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): epidemiological data from the Belgian cohort of the Global aHUS Registry

比利时作为全球aHUS注册登记项目的重要参与国，其研究团队针对非典型溶血尿毒综合征（aHUS）这一罕见病，开展了全国性的临床与遗传特征分析。该研究揭示了比利时aHUS患病率高达10.4例/百万人，首次证实女性易感性跨越所有已知补体基因变异谱系，为理解疾病性别差异提供了新视角。研究成果对优化aHUS精准诊疗策略具有重要临床意义。

　　

在肾脏病学领域，非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是一种令人棘手的罕见疾病。它以其典型的三联征——血小板减少、微血管病性溶血性贫血和急性肾损伤——困扰着临床医生。更复杂的是，aHUS与其他血栓性微血管病（TMA）存在显著的临床重叠，使得诊断过程如同在迷雾中寻路，必须逐步排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、产志贺毒素大肠杆菌-HUS等多种相似疾病。

这种疾病的根源大多（约40-70%）在于补体替代途径的过度激活。无论是影响补体调节因子（如补体因子H[CFH]、CFI、膜辅因子蛋白[CD46]和血栓调节蛋白[THBD]）的功能缺失性遗传变异，还是补体成分（如C3和CFB）的激活变异，亦或是针对CFH的自身抗体，都可能导致补体系统的“失控”。然而，令人困惑的是，约30%的aHUS病例机制未明。疾病发作常由感染、妊娠、移植或恶性肿瘤等诱因“引爆”，使得临床管理充满挑战。

在补体抑制剂问世之前，血浆置换（PE）是aHUS的主要治疗手段，但预后极不理想。高达56%的成年患者和29%的儿童患者在首次发病后一年内进展至肾衰竭（KF）或死亡。更严峻的是，肾移植后疾病复发率约60%，其中92%导致移植肾失功。抗C5单克隆抗体eculizumab的出现堪称革命性突破，显著改善了患者预后。但鉴于aHUS的罕见性，大规模临床试验难以开展，国际患者注册登记项目便成为填补知识空白的关键途径。

在此背景下，应美国FDA和欧洲EMA要求启动的全球aHUS注册登记项目（NCT01522183），汇聚了来自四大洲15个国家的2100多名患者，构成了全球最大的aHUS数据库。比利时作为积极参与国，其九家医疗中心（八家学术机构和一家综合医院）贡献了宝贵的数据。那么，比利时aHUS患者具有怎样的独特性？他们的临床和遗传特征能否为全球理解这一疾病提供新的视角？发表于《Journal of Nephrology》的这项研究，为我们揭开了答案。

本研究主要基于全球aHUS注册登记项目中比利时患者的数据，采用观察性研究设计，前瞻性与回顾性收集截至2022年12月26日的信息。研究纳入了所有经临床诊断为aHUS的患者，无论其治疗方式如何，但排除了仅由志贺毒素或ADAMTS13活性≤5%导致的HUS。数据采集涵盖人口统计学、疾病史、潜在诱因、临床症状、实验室结果（包括补体基因检测和抗CFH抗体血清学检测）、治疗方案及临床结局等。所有检测到的基因变异均由国际知名aHUS遗传学专家（Pr. V. Frémeaux-Bacchi）依据GnomAD数据库（非芬兰欧洲人群次要等位基因频率<0.1%）和功能影响进行严格审核，区分为致病性罕见变异或意义未明变异（VUS）。统计分析采用描述性统计和Kaplan-Meier生存分析等方法，评估肾衰竭的风险因素。

人口统计学与疾病负担

研究共纳入121名比利时aHUS患者，推算患病率为10.4例/百万人，为全球aHUS注册登记项目各国中最高。患者中位发病年龄为25.1岁，成人（≥18岁）占77例，儿童（<18岁）占44例。一个显著特征是女性患者占比更高（57.9%），且这种性别差异主要源于成人患者（女性62.3%）。仅有14.0%的患者有aHUS家族史。在诊断至入组期间，近半数患者（48.8%）经历了TMA复发，凸显疾病活动性。

治疗模式与肾脏结局

治疗方面，76.9%的患者在病程中接受过血浆置换/输注（PE/PI），52.1%的患者接受过eculizumab治疗。肾脏结局严峻，55.4%的患者在基线前需要透析，38.8%需要长期透析（>3个月），27.3%的患者接受了肾移植。Kaplan-Meier分析显示，成人患者发生肾衰竭的风险显著高于儿童（5年肾衰竭无生存率：成人0.5 vs 儿童0.8）。

遗传与血清学特征

90.1%的患者接受了至少一种补体基因变异和/或抗CFH抗体检测。在所有患者中，29.8%存在致病性补体基因变异（n=29）和/或抗CFH抗体阳性（n=14）。最常见的致病基因变异为CFH（11.0%）、C3（5.5%）和CD46（4.6%）。值得注意的是，在接受了更严格诊断评估的eculizumab治疗组中，补体基因变异和抗CFH抗体的检出率更高。进一步分析发现，女性患者，特别是成年女性，接受基因检测和检出变异的比例均高于男性，且这种女性易感性广泛分布于CFH、C3、CFI等多种基因变异及抗CFH抗体阳性亚型中，并非局限于某一特定基因或妊娠相关诱因。补体蛋白水平检测（C3、C4、FH、FI、CD46表达）在多数患者中结果正常，提示其敏感性低于基因检测。

诱因与性别差异

仅有少数患者（27.3%的成人和6.8%的儿童）报告了预设的诱因或相关疾病。恶性高血压是儿童中唯一报告的诱因，而成人的诱因则包括移植、恶性肿瘤、妊娠、自身免疫病和恶性高血压。诱因在eculizumab治疗的成年患者中更为常见，且主要集中在女性。

肾衰竭风险因素

多因素分析证实，成年发病是肾衰竭的独立危险因素（调整后风险比[HR]：0.2）。性别、种族、家族史及诊断时间等因素未显示显著相关性。

本研究首次详细描绘了比利时aHUS患者的全景图。其揭示的10.4例/百万人的高患病率，可能得益于比利时较高的疾病认知度和诊疗可及性，也提示其他国家可能存在低估。研究不仅再次确认了aHUS在成年女性中的高发倾向，更深入揭示了这种性别差异普遍存在于所有类型的补体基因变异和诱因中，超越了既往认为的妊娠相关范畴，为探索内分泌、免疫等内在因素的作用指明了方向。严格的基因变异分类流程确保了数据的可靠性，而补体生化检测敏感性较低的现象，则强调了基因检测在aHUS诊断中的核心地位。尽管存在注册登记研究固有的选择偏倚等局限性，但比利时队列的高质量数据为理解aHUS的自然史、优化诊疗策略提供了不可多得的真实世界证据。尤其重要的是，它警示临床医生，aHUS并非专科医生的“专属领地”，由于其发病年龄分布广泛且家族史少见，全科医生及各科 specialists 均应保持警惕，以实现早诊早治，改善患者长期预后。