揭示儿童及青少年高级别胶质瘤中的错配修复缺陷：多组学剖析带来的新见解

《Journal of Neuro-Oncology》：Unveiling MMR deficiency in pediatric and AYA high-grade gliomas: insights from multiomic profiling

来自印度北部的研究团队针对印度人群儿童及青少年高级别胶质瘤（HGG）中错配修复缺陷（MMR-D）数据匮乏的现状，开展了回顾性研究。通过免疫组化（IHC）及全外显子测序（WES）等多技术手段，发现11%的病例存在MMR蛋白完全缺失，并检测到超高肿瘤突变负荷（TMB>100 mut/Mb）及POLE相关特征。该研究为精准诊断及免疫治疗提供了关键分子依据。

　　

针对儿童和青少年/年轻成人（AYA）群体中具有预后极差特征的高级别胶质瘤（High-grade gliomas, HGGs），研究者开展了一项聚焦于错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, MMR-D）的多组学研究。该疾病中部分病例由先天性错配修复缺陷（Constitutional Mismatch Repair Deficiency, CMMRD）驱动，这是一种由错配修复（MMR）基因双等位基因突变引起的遗传性癌症易感综合征。

研究团队回顾性分析了来自印度北部某三级医疗中心的100例符合中枢神经系统世界卫生组织（CNS WHO）4级标准的弥漫性高级别胶质瘤病例（时间跨度为2016至2024年）。通过免疫组织化学（IHC）技术评估了MMR蛋白的表达情况，并对筛选出的MMR-D病例进一步进行了全外显子测序（Whole-exome sequencing, WES）、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）计算、突变特征分析以及全基因组甲基化谱检测。同时还评估了包括PD-L1、CTLA-4、CD8和p53在内的免疫标志物。

研究结果显示，11%（11/100）的病例出现至少一种MMR蛋白的完全缺失，另有5%（5/100）的病例存在部分缺失。PMS2是最常缺失的蛋白（占62.5%），其次是MSH2、MLH1和MSH6。在MMR-D病例中，儿童患者占56.25%，中位年龄为8岁；AYA患者占43.75%，中位年龄为26岁。研究还发现存在巨细胞与MMR状态之间存在显著相关性。全外显子测序显示，在6例受测病例中有4例呈现超超突变表型（TMB > 100 mutations/Mb），其中66%的病例具有DNA聚合酶（POLE）相关突变特征。TP53、NF1和ATRX基因的共存突变频繁出现。尽管TMB较高，PD-L1、CTLA-4和CD8的表达水平与MMR状态并未显示出显著关联。

该项研究通过免疫组化技术在CNS WHO 4级高级别胶质瘤中鉴定出11%的MMR-D发生率，并发现其超突变表型主要由连续的MMR通路和聚合酶通路缺陷驱动。这些肿瘤展现出与成人散发性胶质瘤截然不同的独特分子特征，因此研究者建议应对儿童和AYA患者进行常规MMR检测，以助于精准诊断、遗传咨询并为免疫治疗的选择提供依据。